妊娠期亚临床甲状腺功能减退症研究进展

黄志伟，曾朝阳，朱武飞

(三峡大学第一临床医学院内分泌科，湖北 宜昌 443000)

妊娠期亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism，SCH)是指孕妇的血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平高于妊娠期特异的参考值上限，而血清游离甲状腺素水平在妊娠期特异的参考值范围内。研究表明，甲状腺激素(thyroid hormones，TH)替代治疗能够显著改善成年男性及非妊娠成年女性SCH患者的甲状腺相关症状和生活质量[1]。目前一致认为，甲状腺功能减退症在妊娠期对母体和胎儿均有不良影响，这些不良影响包括自然流产、早产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、先兆子痫、低体质量儿、胎儿智力和运动发育受损等，甲状腺素替代治疗能让此类患者从中获益。妊娠期SCH是近年来围产及内分泌领域的研究热点，但其对妊娠结局及胎儿神经、智力发育的影响仍存在诸多分歧。本文就妊娠期SCH对妊娠结局及胎儿发育的影响进行综述，旨在为临床全面准确地预防和诊治妊娠期SCH提供帮助。

1 妊娠与甲状腺功能

甲状腺是人体最大的内分泌腺，也是唯一在细胞外储存其产物的内分泌腺。甲状腺分泌TH，主要调节体内的各种代谢，并影响机体的生长和发育。妊娠时，内分泌系统的变化可影响甲状腺分泌的某些改变：(1)人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)增加。hCG的α亚单位与TSH相似，具有刺激甲状腺的作用。妊娠早期，胎盘分泌的hCG增加，在hCG刺激下，增多的TH会因负反馈作用而抑制TSH分泌，导致血清TSH水平降低。妊娠期母体血清TSH水平在妊娠早期最低，妊娠中期以后逐渐回升[2]；(2)血清甲状腺素结合球蛋白(thyroxine-binding globulin,TBG)分泌增加。TBG是4个亚基构成的酸性糖蛋白，是甲状腺激素在血液循环中的主要载体蛋白，其主要作用是贮存、运输、代谢甲状腺激素，维持甲状腺激素的水平，以及维持游离甲状腺激素的动态稳定；其水平从孕6～10周开始增加，在孕20～24周达到平合期，并维持此水平至妊娠末期；TBG的升高会导致母体血清总甲状腺素水平升高[3]；(3)胎盘II型、III型脱碘酶活性增加。人体主要存在3种甲状腺激素脱碘酶，胎盘I型脱碘酶主要存在于肝、肾，妊娠时无变化；胎盘II型、III型脱碘酶主要存在于甲状腺，其活性增加具有维持胎儿甲状腺激素平衡的作用[4]；(4)肾脏对碘的清除率增加。妊娠期间母体血容量增加1/5～1/4，血容量增加导致肾脏血流增加，肾小球滤过功能增强，肾脏对碘的清除率增加，由此缺碘造成妊娠期甲状腺代偿性体积增大，滤泡增生、肥大，腺泡内充满胶质，血运增加[5]。

由于以上因素的改变，使妊娠早期女性TSH水平下限较非妊娠女性平均降低0.4 mIU·L-1，20%的孕妇可以降低至0.1 mIU·L-1以下[6]，因而妊娠期女性应该采用与非妊娠女性不同的标准来诊断SCH。

2 妊娠期SCH的诊断

由于妊娠期SCH缺乏典型的临床症状和体征，同时由于孕吐、孕期活动减少、体质量增加、消化不良等症状的影响，导致妊娠期SCH易被忽略[7]。妊娠期SCH的诊断主要依靠血清TSH水平，妊娠女性由于受hCG、TBG及胎盘脱碘酶等的影响，其血清TSH会下降。研究表明，在妊娠早期，>25%的孕妇会出现TSH抑制，同时15%的孕妇TSH低于非妊娠女性TSH参考区间下限，因而妊娠女性应采用与非妊娠女性不同的TSH参考区间[8]。随着对妊娠期甲状腺疾病研究的不断深入，妊娠期SCH的相关指南和共识也在不断更新发布。

2011年，美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)指南推荐妊娠期前3个月TSH的上限为2.5 mIU·L-1，中期及后3个月上限为3.0 mIU·L-1[9]。然而，一项队列研究结果显示，此妊娠期TSH的参考值上限低于实际参考值，例如，一项针对妊娠期SCH孕妇的调查应用2011 ATA指南推荐的TSH 参考范围上限(T1期2.50 mIU·L-1)为标准，其中15.13%的妇女被诊断为SCH[10]，其发病率远高于指南报告的5%～10%；HADDOW等[11]进行的一项研究中，妊娠特异的TSH上限值界定为3.19 mIU·L-1；另一项研究显示，平均孕龄7.4周的妊娠妇女(n=3 741)，T1期妊娠特异的TSH上限值界定为5.64 mIU·L-1[12]。这些研究报道的妊娠早期TSH参考值高于2011 ATA指南推荐的 2.50 mIU·L-1，若继续使用指南标准，将导致妊娠期SCH诊断率上升及用药不当。2012年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》公布了4种不同的试剂TSH的参考值上限，4个参考值均高于ATA指南推荐的 2.5 mIU·L-1，并建议各个地区和医疗机构建立自己的孕期特异的血清甲状腺功能指标参考值[13]。随后美国内分泌协会、欧洲甲状腺协会、美国妇产科医师协会等也更新了自己的指南。

2017年，美国ATA收集了来自至少500个地区约6万名孕妇的TSH数据，研究发现，地域、种族和试剂均会影响妊娠期TSH的水平，故2017 ATA指南推荐，各地区需要建立妊娠特异的血清甲状腺指标参考范围(简称妊娠期参考值)，若无法制定妊娠期参考值，建议将TSH上限定为低于非妊娠时期0.5 mIU·L-1，或直接使用4.0 mIU·L-1[14]。2019年8月，中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)》建议各地区根据妊娠期及试剂盒建立妊娠期参考值，若无条件建立，可以采用4.0 mIU·L-1作为中国妇女妊娠早期TSH上限的切点值[15]。可见，近些年来对于妊娠期SCH的诊断一直是国内外学者研究的热点问题。

3 甲状腺自身抗体对妊娠期SCH的影响

甲状腺自身抗体中，甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibodies,TgAb)是确定甲状腺疾病的重要指标，且与妊娠期SCH密切相关。有研究显示，2%～17%的女性妊娠期间检测发现甲状腺自身抗体(TPOAb或TgAb)阳性[16]。一般认为TPOAb的意义较为肯定，有学者采用甲状腺细针穿刺细胞学检测证实，TPOAb阳性患者的甲状腺存在淋巴细胞浸润，提示TPOAb阳性往往表明甲状腺细胞已发生损伤，所以妊娠期SCH患者均应检测TPOAb水平[13]。而TgAb由于不能固定补体，常被认为在诊断甲状腺损伤中的作用不如TPOAb，但一项针对TgAb的研究发现，单纯血清TgAb阳性女性的血清TSH水平也显著升高[17],故血清TPOAb阴性的妊娠期SCH患者应该检测其血清TgAb水平。一般甲状腺功能正常而血清甲状腺自身抗体阳性的孕妇，应4～6周复查1次甲状腺功能[18]。

自1990年首次证实流产与甲状腺自身抗体间存在相关性以来，多项研究揭示了甲状腺自身抗体与妊娠期SCH 的关系：(1)甲状腺自身抗体会增加妊娠期甲状腺功能减退症及SCH的发病率。中国医科大学进行的一项横断面研究显示，甲状腺自身抗体与甲状腺功能减退症发病率相关，TPOAb阳性孕妇发生甲状腺功能减退症及SCH的发病概率分别是TPOAb阴性孕妇的4.80和16.99倍；同时，该研究还证实，妊娠早期碘缺乏是TPOAb和TgAb阳性的独立危险因素[19]。(2)甲状腺自身抗体会增加妊娠期SCH的不良妊娠结局。一项针对甲状腺功能正常而甲状腺自身抗体阳性孕妇的研究表明，甲状腺自身抗体(尤其是TPOAb)与流产和早产等不良妊娠结局有关[20]。NAZARPOUR等[21]进行的一项纳入1 746例妊娠期SCH患者的随机对照试验中，未经治疗的TPOAb阳性患者的早产率显著高于接受治疗的TPOAb阳性患者及TPOAb阴性的患者。

4 妊娠期SCH与妊娠结局

妊娠期甲状腺功能减退症可造成不良妊娠结局如流产、胎盘早剥、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、产后出血、早产、低体质量儿和死胎等，但妊娠期SCH与母儿不良妊娠结局的关系目前认识尚不统一。

目前研究表明，妊娠期SCH会增加不良妊娠结局发生的风险，例如,一项meta分析证实，妊娠期SCH患者早产风险显著增加[22]；JIA等[23]研究显示，妊娠期SCH患者的妊娠期糖尿病发病率增加；NEGRO等[24]研究发现，合并SCH的孕妇妊娠期高血压患病率显著增高；CHEN等[25]进行的一项前瞻性临床研究发现，合并SCH的孕妇发生妊娠期高血压、胎儿宫内发育迟缓、低体质量儿、胎膜早破的风险明显增加；LI等[26]研究显示，妊娠期SCH患者的流产率、妊娠期糖尿病和妊娠期高血压发生率显著高于正常对照组。上述研究证实妊娠期SCH与早产、流产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎儿宫内发育迟缓、低体质量儿、胎膜早破等不良妊娠结局有关。但亦有研究未表明妊娠期SCH与不良妊娠结局有关，有2项meta分析显示，妊娠期SCH患者胎儿宫内生长受限及早产的风险与正常孕妇比较差异无统计学意义[27-28]；同时，一项随机对照研究显示，妊娠期SCH患者的死胎、流产、低体质量儿、妊娠期高血压、新生儿并发症和5岁时智力发育与正常对照组比较差异无统计学意义[29]。FURUKAWA等[30]进行的一项回顾性研究显示，妊娠期SCH患者的早产、流产、胎盘早剥、胎膜早破等不良妊娠结局发生风险与对照组比较差异无统计学意义。可见妊娠期SCH的不良妊娠结局尚需进一步临床研究证据。

5 妊娠期SCH对后代的影响

TH对胎儿大脑的正常发育至关重要。20 a前，一项具有里程碑意义的大规模病例对照研究发现，未经治疗的妊娠期SCH患者子代的智力商数(intelligence quotient，IQ)评分平均值低于正常孕妇子代7分，同时该研究延长观察时间发现，未经治疗的妊娠期SCH患者子代7～9岁时的语言、运动和注意力发育较正常孕妇子代显著迟缓[31]。此后关于妊娠期TH与胎儿神经智力影响的研究逐渐增多。近期发表的一项纳入15个队列研究的meta分析显示，妊娠期SCH患者子代的智力和运动发育较正常孕妇子代迟缓[32]。中国医科大学课题组的一项回顾性研究也得到了相同的结论，该研究随访了妊娠期SCH患者和正常孕妇子代出生后25～30个月的神经智力发育情况，结果显示，妊娠期SCH患者子代的精神发育指数和运动发育指数较正常对照组分别降低9.23和9.98分，差异有统计学意义[33]。但亦有研究不支持妊娠期SCH对胎儿智力发育的影响，LAZARUS等[34]进行的一项纳入794例妊娠期SCH患者的研究中，治疗组在平均妊娠12+3周时开始给予左甲状腺素(levothyroxine，LT4)进行治疗，其子代3岁时的IQ评分与非治疗组(n=404)比较差异无统计学意义。HALES等[35]在LAZARUS等[34]研究的基础上延长观察时间后，比较治疗组与非治疗组子代9.5岁时的认知功能差异情况，结果发现，2组儿童中平均IQ值及IQ值低于85分者的数量比较差异无统计学意义。可见妊娠期SCH对后代的影响尚不统一，未来需要更有说服力的研究来明确妊娠期SCH对后代的影响。

6 妊娠期SCH的治疗及其对妊娠结局的影响

妊娠期SCH孕妇的治疗目前多参照2017ATA指南。该指南制定者分析了大量前瞻性及回顾性研究后建议，TPOAb阳性且TSH大于妊娠期特异参考范围上限者以及TPOAb阴性且TSH大于10 mIU·L-1者推荐使用LT4治疗(强推荐)；TPOAb阳性且TSH大于2.5 mIU·L-1但小于妊娠期特异参考范围上限者以及TPOAb阴性而TSH大于妊娠期特异参考范围上限但小于10 mIU·L-1者可考虑使用LT4治疗(弱推荐)；而TPOAb阴性且TSH正常者不推荐使用LT4(强推荐)。该指南发布后得到了许多机构的支持。2018年12月墨尔本公立医院专家共识表达了对ATA指南的认可，并表示该指南标准的更新有利于降低发病率、促进科学诊断及避免医疗资源浪费[36]。同时，意大利内分泌学会和甲状腺学会也发表评论表示对2017ATA指南的认可[37]。

妊娠期SCH的治疗首选LT4，指南推荐符合标准的妊娠期SCH患者应尽早治疗，但目前接受治疗的患者比例却并不理想，美国近期公布的一项回顾性队列研究显示，在7 990例妊娠期SCH患者中只有1 214例(15.2%)接受了LT4治疗，而且其中多为高TSH水平、肥胖、有不良妊娠结局病史的患者[38]。目前已有多项研究证实，妊娠期SCH患者能在LT4治疗中获益，例如，NEGRO等[39]对妊娠期SCH患者在妊娠早期给予LT4干预治疗，发现其可以降低发生不良妊娠结局的风险；RAO等[40]进行的一项纳入13项研究包括7 970例患者的meta分析显示，妊娠期SCH患者的不良妊娠结局明显高于正常对照组，同时还发现LT4治疗可降低不良妊娠结局的风险；AKHTAR等[41]的研究显示，妊娠期SCH孕妇早期给予LT4治疗可降低流产、早产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病和低体质量儿的发病率；北京协和医院进行的一项多中心双盲随机对照研究显示，妊娠早期确诊的妊娠期SCH患者启用LT4治疗后，其流产率和巨大胎儿发生率显著低于对照组[42]；李恩芳等[43]研究发现，治疗组妊娠期SCH患者糖尿病、胎儿生长受限、自发性流产及早产发生率显著低于未治疗组，提示LT4可以显著降低妊娠期并发症，改善妊娠结局。可见，符合治疗标准的妊娠期SCH患者应该尽早行LT4治疗，而且其治疗能改善妊娠期SCH患者的不良妊娠结局。

7 总结与展望

随着经济水平的发展，人们对妊娠期妇女的健康状况日益关注，而妊娠期甲状腺疾病是目前关注的热点领域。由于妊娠期SCH的临床症状和体征不典型，需要实验室检查才能确诊，以及其可能导致不良妊娠结局，已引起研究者的关注。但由于受人群之间碘水平差异、不同的TSH监测方法及试剂、体质量指数、地理位置、种族及血统等因素的影响，目前就妊娠期SCH的不良妊娠结局及对胎儿神经智力发育的影响尚未达成完全一致意见，尚需开展更多大规模前瞻性临床研究来进行论证。随着对妊娠期SCH研究的不断深入，相信未来会有更多有说服力的研究来科学阐述妊娠期SCH的不良妊娠结局及对胎儿神经智力发育的影响。