降糖药与骨折风险的相关性研究进展

孟丽薇，赵 楠，汤旭磊

(兰州大学第一医院内分泌科，甘肃 兰州 730000)

糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，骨质疏松症是一种骨量减低、骨微结构破坏导致骨强度下降、骨折风险增加的代谢性骨病。随着我国人口老龄化日益突出及人们生活方式、饮食习惯的改变，糖尿病和骨质疏松的患病率逐渐升高，疾病本身及相关并发症给患者和社会带来了严重的负担。糖尿病患者骨密度出现不同程度的改变，使骨折风险增加。降糖药对控制血糖水平、延缓并发症进展至关重要，但也可能影响骨代谢，增加骨折发生风险。本文将常用降糖药与骨折风险的相关性研究进展进行综述。

1 增加骨折风险的降糖药

1.1 噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs)TZDs增加骨折风险最早是作为药物治疗的不良事件在ADOPT研究中被发现[1]，ADOPT是一项为期4 a的随机、对照、双盲临床试验，目的是评估罗格列酮与二甲双胍或格列本脲对新诊断的2型糖尿病患者血糖控制的效果，结果显示，使用罗格列酮治疗的女性患者骨折发生率(9.30%)显著高于使用二甲双胍(5.08%)和格列本脲(3.47%)患者。KAHN等[2]深入分析了ADOPT研究，发现服用罗格列酮 1 a 以上骨折风险开始增加，骨折部位以上、下肢为主，女性患者5 a骨折率为15.1%，是接受二甲双胍或格列本脲治疗患者的2倍，不同治疗组之间男性骨折发生率相似。HOME等[3]研究发现，糖尿病患者降糖治疗过程中加用罗格列酮亦可增加骨折风险，该研究共纳入4 447例已接受二甲双胍或磺脲类单药治疗的2型糖尿病患者，将已接受二甲双胍治疗的患者随机分为2组，分别加用罗格列酮(观察组)和磺脲类药物(对照组)进行治疗，将已接受磺脲类治疗的患者随机分为2组，分别加用罗格列酮(观察组)和二甲双胍(对照组)进行治疗，结果显示，在平均5.5 a的随访时间内，加用罗格列酮的观察组患者骨折总发生率较对照组高约57%，其中女性患者较对照组高约82%，男性患者较对照组高约23%。ZHU等[4]将22个随机试验共24 544名研究对象进行分析，纳入的研究中以安慰剂或非胰岛素类降糖药为对照组，结果显示，应用TZDs治疗的女性患者骨折风险增加约1倍，其中使用罗格列酮和吡格列酮患者的骨折风险相似；在男性患者中，使用TZDs与使用其他药物治疗的患者相比，骨折风险无明显增加。

HABIB等[5]对美国密歇根州一个大型卫生系统中19 070例18岁以上糖尿病患者的回顾性队列研究证实了TZDs与女性骨折风险增加有关，尤其是65岁以上患者治疗1 a以后骨折风险明显增加。SCHWARTZ等[6]对ACCORD研究中6 868例使用罗格列酮或吡格列酮的患者进行的前瞻性队列研究首次提出，TZDs对骨折风险的影响是可逆的，服用TZDs 1～2 a、2 a以上女性患者骨折发生风险分别是未服用女性的2.32、2.01倍，停用1～2 a、2 a以上的女性患者骨折发生风险与继续服用者相比分别降低43%、58%。

综上所述，采用TZDs治疗糖尿病可增加女性尤其是老年女性患者的骨折风险，停用TZDs可能会降低骨折风险。TZDs影响骨骼的机制可能是：TZDs可激活过氧化物增殖物激活型受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)，PPARγ是调节骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)分化方向的重要因子，可抑制BMSCs向成骨细胞分化，降低成骨相关蛋白Runt相关因子2 (runt-related transcription factor 2，Runx2)等成骨细胞特异性转录因子和Wnt、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)等成骨细胞特异性信号通路活性，导致成骨细胞数量减少，骨髓脂肪含量增加，影响骨形成[7-8]，降低骨密度，从而导致骨质疏松和骨质疏松性骨折。

1.2 胰岛素NAPOLI等[9]对美国6个地区5 994例老年男性(糖尿病患者881例，非糖尿病者 5 113 例)进行了为期9.1 a的随访研究，结果显示，调整研究对象的年龄、种族、骨折部位和全髋关节骨密度后，糖尿病患者非椎体骨折风险是非糖尿病人群的1.3倍，其中使用胰岛素进行治疗的糖尿病患者非椎体骨折风险更高，是非糖尿病人群的2.46倍，进一步调整混杂因素后，这一结果为1.74倍。WALLANDER等[10]的回顾性队列研究纳入了 79 159 例2型糖尿病患者(45%为胰岛素治疗，41%为二甲双胍、磺脲类、吡格列酮、西格列汀等非胰岛素降糖药物治疗，14%为未接受降糖治疗)和343 603例非糖尿病患者，结果发现，在调整混杂因素后，与非糖尿病患者相比，非胰岛素降糖药和胰岛素治疗的糖尿病患者的骨折风险分别是其1.02和1.21倍。KANAZAWA等[11]在一项评估胰岛素、磺脲类药物、TZDs、二甲双胍与椎体骨折风险的研究中纳入494例男性和344例绝经后女性2型糖尿病患者，结果发现，在调整混杂因素后，绝经后女性使用TZDs或胰岛素治疗与椎体骨折发生风险呈显著正相关，男性患者使用降糖药治疗与骨折风险无关。LOSADA-GRANDE等[12]一项纳入53 853例新诊断的2型糖尿病患者的队列研究发现，与未使用胰岛素者相比，胰岛素治疗可使患者骨折风险增加约38%。

体外研究表明，胰岛素可通过刺激成骨细胞增殖和抑制破骨细胞活性来调节骨代谢，其可能具有促成骨作用[13]。但接受胰岛素治疗的患者可能存在病程长、并发症严重和低血糖发生风险高等，导致跌倒风险更高[9]，从而使骨折发生率高。因此，使用胰岛素治疗患者的骨折风险增加是患者本身疾病状态引起还是胰岛素引起，仍难以评估，需要进一步的前瞻性研究予以证实。

1.3 钠葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose-transporter 2，SGLT2)SGLT2抑制剂是一种新型降糖药，可通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收、促进过量的葡萄糖从尿液中排出来降低血糖。目前，我国批准上市的SGLT2抑制剂主要有卡格列净、达格列净和恩格列净3种。WATTS等[14]对CANVAS研究的中期结果和8项卡格列净临床试验Ⅲ期研究结果进行综合分析显示，卡格列净组患者总体骨折率高于非卡格列净组(2.7%vs.1.9%)；在CANVAS研究中使用卡格列净100 mg组患者骨折风险(3.9%)显著高于非卡格列净组(2.6%)，使用卡格列净300 mg组患者骨折风险为4.0%；该研究还发现，骨折多发生于开始治疗后的12周内，主要发生在上肢和下肢的远端；8项关于卡格列净的Ⅲ期临床试验结果显示，卡格列净和非卡格列净组患者的骨折率相似(1.7%vs.1.5%)。KOHAN等[15]的一项安慰剂对照研究纳入252例18岁以上的中度肾功能受损的2型糖尿病患者，基础降糖方案为胰岛素、磺脲类、TZDs等，以随机、双盲方式分为安慰剂组、达格列净5 mg组和10 mg组，随访2 a，结果显示，达格列净组患者创伤性骨折发生率高达7.7%，安慰剂组患者未出现骨折。BOLINDER等[16]将182例2型糖尿病患者随机分为2组，以二甲双胍联合达格列净为治疗组，二甲双胍联合安慰剂为对照组，随访102周，结果显示2组患者的骨折发生率相似。KOHLER等[17]在关于恩格列净的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验中，将12 620例2型糖尿病患者随机分为恩格列净10 mg、20 mg和安慰剂组，结果显示，不同组患者的骨折率相似。

总之，目前研究认为卡格列净可增加骨折风险，其可能机制为：(1)通过抑制肾小管对尿糖的重吸收、促进尿糖排泄来达到降低血糖的目的，但也可能影响肾小管对钙、磷等电解质的重吸收；(2)可能抑制肾小管上皮细胞对钠的转运，促进磷酸盐的重吸收，引起继发性甲状旁腺功能亢进，促进骨吸收；(3)促进渗透性利尿，导致血容量不足；(4)血清甲状旁腺激素浓度升高促进成纤维细胞生长因子23分泌，降低1，25-二羟维生素D水平。卡格列净可能是通过以上机制引起骨代谢的改变，从而对骨骼产生不利影响[8，18]。

1.4 磺脲类目前，常用的磺脲类药物包括格列本脲、格列美脲、格列吡嗪等。RAJPATHAK等[19]在一项随访4 a的回顾性队列研究中，将13 195例65岁以上使用口服降糖药物治疗的2型糖尿病患者分为磺脲类药物组和非磺脲类药物组，结果发现，调整混杂因素后，磺脲类药物组患者骨折风险较非磺脲类药物组高约46%。STARUP-LINDE等[20]对180 073例2型糖尿病患者进行了为期5.5 a的随访研究，旨在比较不同口服降糖药对患者髋部骨折的影响，结果显示，与使用二甲双胍者相比，近3个月内使用磺脲类药物的患者髋部、椎体和前臂骨折风险增加，进一步分析显示，服用格列本脲、格列吡嗪的患者髋部骨折风险高于服用格列美脲者。KAHN等[1]研究发现，格列本脲组患者骨折发生风险与二甲双胍组相似。有研究将磺脲类药物骨折风险增加归因于其诱导低血糖发作和跌倒风险增加[18-19]。LAPANE等[21]综述了磺脲类药物与跌倒和骨折发生风险的关系，大多数研究不支持磺脲类药物增加骨折风险，老年人易发生低血糖，因此，需要进一步研究老年人使用磺脲类药物与跌倒、跌倒相关骨折之间的关系。

2 不增加骨折风险的降糖药物

2.1 二甲双胍JOSSE等[22]在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中对14 671例糖尿病患者的骨折风险进行了评估，结果发现，与安慰剂比较，二甲双胍可降低患者的骨折风险。而KAHN等[1]、KANAZAWA等[11]的研究未发现二甲双胍与骨折风险的相关性。张燕华等[23]将50例2型糖尿病患者随机分为二甲双胍组和利拉鲁肽组，结果显示，采用二甲双胍治疗24周后患者脊柱骨密度未见明显变化。

二甲双胍可通过AMP激活性蛋白激酶/上游刺激因子/小异二聚体伴侣通路级联而调控增加Runt相关转录因子2(runt-related transcription factor 2，Runx2)的活性，促进成骨细胞分化[8]，或通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/40 S核糖体S6蛋白激酶信号通路而抑制脂肪生成[24]。ZHAO等[25]研究发现，在超高分子量聚乙烯颗粒诱导的骨溶解小鼠模型中，二甲双胍可通过负性调节骨硬化蛋白和DIKK-OPF相关蛋白1(dickkopf- related protein 1，DKK1)水平来增加骨保护素(osteoprotegerin，OPG)分泌和OPG与核因子-κB配体受体激活剂的比值，抑制破骨细胞分化。以上研究提示，二甲双胍并未明显增加骨折风险，可能对骨有保护作用。

2.2 胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂目前，我国上市的GLP-1受体激动剂类药物包括艾塞那肽、利拉鲁肽等。DRIESSEN等[26]的一项纳入216 816例18岁以上使用非胰岛素降糖药物治疗的2型糖尿病患者的队列研究发现，调整混杂因素后，与非GLP- 1受体激动剂使用者相比，使用GLP- 1受体激动剂患者未发现骨折风险降低，按剂量分层分析也未发现与骨折风险降低有关。SU等[27]对16个随机对照试验共11 206例患者的研究分析显示，使用GLP- 1受体激动剂与骨折风险无关，亚组分析显示，使用利拉鲁肽可显著降低骨折风险，使用艾塞那肽可增加骨折风险。ZHANG等[28]一项纳入54个随机试验共 49 602 例糖尿病患者的网状荟萃分析发现，与安慰剂或其他降糖药物相比，GLP-1 受体激动剂可降低患者骨折风险，其中以艾塞那肽降低骨折风险最明显。张岩松等[29]对36项随机试验进行荟萃分析发现，使用GLP-1受体激动剂患者的总体骨折风险与使用安慰剂或其他降糖药患者相似；亚组分析显示，使用利拉鲁肽患者的骨折风险低于使用艾塞那肽、度拉鲁肽、利西那肽、阿必鲁肽患者。

GLP-1 受体激动剂对骨骼影响的可能机制：通过Wnt信号通路和增加骨钙素、碱性磷酸酶及Runx2的表达促进骨形成；提高OPG/RANKL比值抑制骨吸收[30-31]。但其具体机制尚需要更多的研究予以探讨。

2.3 二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4)抑制剂目前，DPP-4抑制剂种类较多，主要包括西格列汀、利格列汀、沙格列汀、阿格列汀等。GAMBLE等[32]一项纳入130 326例糖尿病患者的随访研究中，7 993例患者使用DPP-4抑制剂，26 636例患者使用磺脲类药物，4 559例患者使用胰岛素，结果显示，与磺脲类药物或胰岛素相比，DPP-4抑制剂与骨折风险增加无关。JUN等[33]的一项纳入了75个随机对照试验共70 207例患者的大型网状荟萃分析结果发现，与安慰剂、利格列汀或沙格列汀相比，阿格列汀与骨折风险降低有关。张华等[34]研究发现，采用西格列汀治疗的糖尿病伴骨质疏松患者的骨密度、降钙素、骨钙素水平高于单用二甲双胍治疗的患者。DPP-4抑制剂对骨折风险的影响可能与其能够提高内源性GLP-1水平有关。

3 小结

常用降糖药与骨折发生风险有一定相关性，应引起重视。对于女性患者，尤其是绝经后女性应谨慎使用TZDs。卡格列净和达格列净可增加骨折风险，尤其对于高龄、肾功能不全、大量使用利尿剂或合并甲状旁腺功能亢进的患者，在早期服用卡格列净时尤其应注意骨折的发生。胰岛素和磺脲类药物可通过增加低血糖和跌倒的发生率而导致骨折发生风险增加。二甲双胍、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂可能降低骨折发生风险，其具体机制尚需进一步探究。