难治性原发性胆汁性胆管炎治疗新策略

2019-02-21奉白蕾沈薇

系统医学 2019年8期

奉白蕾，沈薇

重庆医科大学附属第二医院消化科，重庆 400010

原发性胆汁性胆管炎是一种以肝内小胆管破坏为特征的慢性自身免疫胆汁淤积性疾病，它的发病机制尚不清楚，主要组织学特征是肝内小胆管慢性破坏，伴有严重的胆汁淤积，导致门静脉周围炎症、纤维化和潜在的肝硬化[1]。熊去氧胆酸是美国食品和药物管理局唯一认证的可以用来治疗PBC的药物，目前，推荐 13～15 mg/（kg·d）UDCA 作为 PBC 初治患者的首选[1](2017年)，它可以有效改善肝生化及延缓组织学及门脉高压的进展[2]，然而约有高达40%的PBC患者对UDCA应答不完全[3]。对于应答不完全者，选择其他药物治疗是必须的。

1 难治性PBC定义

在过去十年中，UDCA治疗过程中的标准肝脏血清学检查已经成为一个简单而有效的PBC患者预后工具[1]。采用UDCA标准治疗的PBC患者肝脏生化指标 ALP、AST、GGT、TBIL 未恢复到正常水平即为UDCA应答不完全，在该文中将UDCA应答不完全的PBC患者称为难治性PBC。对UDCA的生化应答，既可以适用基于离散二分类定性定义，也可以使用连续参数的定量评分系统来评估[1]，目前已获得认可的UDCA应答评估标准有巴黎I、巴黎II标准、多伦多标准、巴塞罗那标准、鹿特丹标准、UK-PBC风险评分、GLOBE评分等。其中巴黎II标准适用于早期PBC患者（病理学分期为I～II期），多伦多标准适用于预测PBC患者组织学进展，而巴黎I标准适用于PBC患者风险分层[1]。

2 难治性PBC的治疗新策略

2.1 奥贝胆酸

法尼醇X受体是配体激活的核受体，在胆汁酸肠肝循环中大量表达，该信号途径直接调控参与胆汁酸的合成、分泌、运输、降解，在动物实验中，已证实法尼醇X受体激活体也具有抗炎和抗纤维化作用，OCA是一种半合成的疏水性胆汁酸类似物，对法尼醇X受体具有高度亲活性，OCA通过激活法尼醇X受体，调节胆汁酸合成、吸收、运输、分泌和新陈代谢，减少胆汁对肝脏的损害[1,4]。

尽管被认为UDCA初始治疗12个月后患者血清ALP水平仍高于1.67×ULN时，可以加用OCA治疗，临床研究显示6个月后即可加用OCA治疗[4]。在第一项关于OCA的III期随机、双盲安慰剂对照试验（POISE）[5]中，PBC 患者被随机分配到安慰剂组，OCA10mg组，OCA5～10 mg组，以随机双盲形式给药12月。试验的主要终点是ALP≤1.67×ULN且较基线水平降低≥15%，同时血清胆红素水平恢复正常。12个月后，5~10 mgOCA组有46%达到试验主要终点，10 mg OCA组有47%达到终点，而安慰剂组仅有10%达到终点。与安慰剂组相比，两个试验组ALP、GGT、AST、ALT、TBIL均明显下降。无创肝纤维化指标在三组之间无明显差异，在两个试验组瘙痒和严重不良事件的发生率更高。在另一项随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验中，59位PBC患者参与了此项研究[6]，患者随机接受安慰剂或OCA10 mg组、50 mg治疗，治疗周期为3个月，与安慰剂组相比，OCA10 mg组、50 mg组患者ALP水平显著下降，同时在OCA组，GGT、ALT、TBIL、IgM 水平也显著下降。

瘙痒是OCA最常见的不良反应，且瘙痒严重程度与OCA呈剂量依赖性[6]。最近有文献报道了1例患者停用UDCA，改用5 mgOCA治疗后出现了胆红素水平明显升高伴严重黄疸[7]。尽管具体机制尚不明确，但OCA的疗效及安全性尚需更多长期随机、双盲、多中心对照试验加以验证。

2.2 贝特类药物

目前常用于治疗PBC的贝特类药物为苯扎贝特及非洛贝特，贝特类药物治疗PBC的机制可能是通过过氧化物酶激活受体产生抗炎作用；诱导MDR3基因的表达和上调P-糖蛋白的表达，从而促进胆汁磷脂的产生[3]。

近10年来已有20多项研究报道了贝特类联合UDCA治疗对UDCA应答不完全的PBC患者的疗效，证实了联合治疗可以改善PBC患者肝生化及瘙痒症状，但既往研究多为小样本，且随访时间较短。在最近一项回顾性研究中[8]，UDCA联合非洛贝特治疗两年可以显著降低PBC患者血清ALP、GGT水平，但UK-PBC风险评分及GLOBE评分并无明显改善，同时两年后两组血清肌酐水平、肾小球滤过率均显著恶化。最近首个贝特类治疗PBC的大型随机、双盲安慰剂对照III期临床试验BEZURSO[9]已发表实验结果，该研究纳入100例对UDCA应答不佳PBC患者，分为UDCA单药组及联合苯扎贝特（400 mg/d）组治疗两年，与UDCA单药组相比，联合治疗组极大地改善了肝生化水平、瘙痒、疲劳症状及肝硬度、肝纤维化评分，但缺乏更多的组织学依据来证实是否减缓肝纤维化进展，同时苯扎贝特组血清肌酐水平较对照组明显升高，使用苯扎贝特期间需严密监测肾功能，尤其是伴发糖尿病、高血压及原发性肾病患者。目前关于贝特类的研究多为小样本非随机试验，尚需更多的大型随机对照试验来证实该药对PBC患者疗效及安全性。

2.3 免疫调节及免疫抑制剂

PBC是一种自身免疫性疾病，在过去几十年里，有临床研究曾分别使用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素等联合UDCA治疗PBC，不幸的是，这些研究并未改善患者的生化指标、组织学进展及总体生存率，或者报道了难以接受的不良事件风险[10]。

布地奈德是一种合成的皮质类固醇激素，90%通过肝脏首过代谢，从而降低了激素所致的全身不良反应。布地奈德可在一定程度上改善ALP和TBIL水平，是潜在的PBC二线治疗药物之一。一项历时3年的多中心随机开放试验纳入了77例PBC患者，其中41 位患者接受 UDCA15 mg/（kg·d）及布地奈德 6 mg/d联合治疗，3年后，两组PBC患者血清ALT、γ-GT、ALP 水平均降低，与单用 UDCA15 mg/（kg·d）治疗的36位患者相比，在肝组织学分期I-III期PBC患者中，布地奈德联合UDCA治疗可以显著改善肝脏组织学指标，阻止肝纤维化进展，同时联合治疗组患者出现轻微糖皮质激素相关副作用，如痤疮、多毛、恶心、体重增加，但并不需要其他治疗或改变糖皮质激素剂量[11]。对于早期PBC或合并自身免疫性肝炎的PBC患者，布地奈德联合UDCA短期治疗有较好的效果[12]。对于单用UDCA治疗的早期无症状PBC患者，长期使用糖皮质激素会增加罹患糖尿病及骨质疏松风险，同时不推荐组织学分期IV期PBC患者使用布地奈德联合治疗，因为布地奈德主要通过肝脏首过代谢，晚期PBC患者血浆药物浓度水平更高，会导致更严重的不良反应[13-14]。目前关于布地奈德的一项III期随机双盲安慰剂对照试验正在进行中（EudraCT编号2007-004040-70），布地奈德治疗PBC的疗效及安全性需要进一步谨慎评估。

2.4 生物制剂及其他治疗

新型的生物制剂，如抗白介素-12，抗CD-20（利妥昔单抗）用来治疗PBC正在研究中。①抗白介素-12/优特克单抗：白介素-12相关基因与PBC关系密切，可作为PBC治疗的潜在靶点。然而一项纳入20名对UDCA应答不佳PBC患者的多中心开放性试验显示在治疗结束（6个月）时ALP适度下降，并且没有一个患者ALP下降达到40%[15]。②利妥昔单抗：利妥昔单抗是针对B淋巴细胞表面CD20抗原的鼠-人嵌合单抗，已证实利妥昔单抗对PBC有益。目前一项利妥昔单抗vs安慰剂的II期临床试验正在进行中，来评估利妥昔单抗对改善78名抱怨疲劳PBC患者的生活质量的潜在效力[16]。

间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSC）移植：由于MSC的免疫调节特性，MSC被认为是治疗PBC的新型药物。一项研究证实同种异体骨髓MSC移植可以改善难治性PBC患者的肝功及组织纤维化程度[17]。但MSC移植治疗PBC的疗效及安全性仍需要大量随机对照试验来证实。