NEAT1与临床肿瘤相关性的研究进展

叶昆 曾聪 熊伟

核富集转录体1(nuclear enriched abundant transcript 1，NEAT1)是一种长度约为3.2 kb的非编码长链RNA(long non-coding RNA, lncRNA)，其基因定位于人类第11号染色体(11q13.1)。NEAT1的分子生物学功能尚未完全明了，目前已知它对细胞核旁斑的形成与维持起重要作用, 对基因的表达起调控作用，实验中敲除NEAT1可导致核旁斑的崩解[1]。另有研究发现，NEAT1通过对细胞核内蛋白质和RNA的“招募”机制进行细胞免疫反应与基因表达的调控[2]。现有研究表明，NEAT1通过影响多种信号传导通路，在多种肿瘤的发生与进展中发挥作用[3-9]。本综述对NEAT1与人类肿瘤的发生、进展及预后的关系进行了总结，旨在更新和提高从业者对NEAT1的认识，以及进一步发掘其潜在的临床价值。

一、NEAT1的作用机制

NEAT1在细胞环境中的作用机制仍未十分明了，但早期研究发现，在果蝇行为人类剪接家族的核旁斑蛋白分离过程中，其参与了信使RNA的A-I编辑，虽然NEAT1本身不是A-I编辑的，但它仍然保留在细胞核中，据此有学者提出了NEAT1的架构，即PSP1-p54nrb/NONO-NEAT1复合物的一个组成部分p54nrb/NONO通过依赖dsRNA的腺苷脱氨酶阻止这些含有3'UTR内倒置重复Alu元素的mRNA的核出口，来参与A-I对编辑mRNA的保留[10-11]。

此外，Imamura等[12]和Hirose等[13]提出了NEAT1的另一种作用机制，即依赖于NEAT1的PSF/SFPQ对核旁斑的转录调控。PSF/SFPQ是白细胞介素8 (IL-8)转录的抑制因子，当细胞受到病毒感染后，NEAT1能够诱导PSF/SFPQ从IL-8启动子转移到核旁斑，从而激活IL-8转录并随之激活免疫反应。NEAT1能够调控RNA特异性腺苷脱氨酶B2(RNA-specific adenosine deaminase B2， ADARB2)的转录，在细胞受到蛋白酶体抑制而发生应激反应后，NEAT1的表达上调，随后NEAT1将PSF/SFPQ拘留至核旁斑，阻止其与ADARB2启动子的结合，进而导致ADARB2的转录下调。

二、NEAT1与肾细胞癌

肾细胞癌(renal cell carcinima, RCC)是第三常见的泌尿生殖系统癌症，约占所有癌症的2%，其中肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinima, ccRCC)是最常见的RCC亚型[14]。Li等[15]发现NEAT1的表达与RCC患者的生存率并没有直接显著相关，但对于伴有NEAT1突变的RCC患者，其肿瘤细胞内NEAT1的表达明显增高，此类患者预后均较差。而在最新的研究中， Ning等[16]发现在ccRCC组织中，NEAT1的表达水平显著上调，并且其上调程度与肿瘤的TNM分期、Fuhrman分级以及淋巴结转移呈正相关；此外，通过进一步实验发现，敲除NEAT1基因能够抑制肾癌细胞中与上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)相关的259个标志物的表达，从而抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。

三、NEAT1与膀胱癌

膀胱癌，尤其是尿路上皮癌(urothelial bladder cancer, UBC)是世界范围内最常见的男性泌尿系统恶性肿瘤之一，具有高复发率、全身转移早的特点[17]。较早的研究报道了NEAT1在膀胱癌中发挥促进肿瘤细胞增殖、抗细胞凋亡和增强肿瘤细胞转移的作用[18]。而近来Guo等[19]发现在阿霉素抵抗的UBC组织和细胞中，NEAT1的表达显著上调，而miR-214-3p的表达则表现为下调；进一步研究发现，敲除NEAT1能够通过负性调控miR-214-3p的表达，抑制J82和T24细胞对阿霉素的敏感性，进而提出NEAT1/miR-214-3p通过Wnt/β-catenin通路介导UBC对阿霉素的抵抗。

四、NEAT1与前列腺癌

前列腺癌是目前美国男性发病率最高的恶性肿瘤[20]，随着我国经济、卫生水平的提高，人民的生活方式逐渐西化，同时老年人口比例逐年上升，前列腺癌的发病率也呈逐年上升的趋势。Chakravarty等[21]通过研究发现，NEAT1可以改变靶基因启动子的表观遗传谱，并通过实验证实NEAT1是前列腺癌的致癌基因，可促进前列腺癌细胞的生长；在随后的研究中，Chakravarty团队通过对去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)细胞中的lncRNA进行普查发现，在所有被检测的lncRNA中，NEAT1的表达量最高。另有学者发现，在前列腺癌细胞中，NEAT1的高表达可使其对雄激素受体拮抗剂产生抵抗[18]。最新来自于Xiong等[3]的研究发现，NEAT1在良性前列腺增生细胞系中表达量极低，在去势敏感性前列腺癌细胞系中的表达量较良性前列腺增生细胞系增高，而在CRPC细胞系中其表达水平显著增高；进一步研究发现，在CRPC细胞内，NEAT1可与SRC3结合，进而通过IGF1R/AKT途径促进癌细胞的生长，降低NEAT1的表达则可有效抑制CRPC细胞的生长。

五、NEAT1与食管癌

食管癌的发病率在消化系统恶性肿瘤中排第三位，其高复发率和高转移率直接导致患者的高死亡率。食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)占原发性食管癌的90%以上[22]。Chen等[4]根据ESCC的淋巴结转移情况以及肿瘤的TNM分期进行分组，对ESCC组织样本中的NEAT1含量进行了分析，结果发现与癌旁组织相比，NEAT1在肿瘤组织中的表达显著升高；进一步实验发现，NEAT1可促进ESCC细胞的增殖、提高其侵袭性、促进癌细胞的转移，并首次提出将NEAT1高表达作为ESCC的一个独立致病危险因素。国内另有学者在细胞实验中发现，NEAT1在ESCC细胞系中高度表达，而在敲除NEAT1之后，癌细胞的增殖速度及侵袭性均出现显著下降[23]。

六、NEAT1与鼻咽癌

鼻咽癌是中国南方地区和东南亚地区最常见的鼻咽部恶性肿瘤[24]。Cheng等[5]研究发现，NEAT1在鼻咽癌肿瘤组织和细胞系中均出现表达上调的现象，且发现在鼻咽癌细胞系中敲除NEAT1可抑制癌细胞的增殖、促进癌细胞的凋亡；进一步实验发现，NEAT1通过抑制miRNA-124的表达进而促进鼻咽癌细胞的生长。Liu等[6]也发现在鼻咽癌细胞中，敲除NEAT1可抑制细胞内Ras-MAPK通路的活性，进而抑制癌细胞的增殖；动物实验则显示，敲除NEAT1可抑制活体种植肿瘤的生长。

七、NEAT1与乳腺癌

乳腺癌是目前世界范围内女性最常见的恶性肿瘤[17]， NEAT1在乳腺癌中的作用则较为广泛，现有研究结论基本一致：NEAT1在乳腺癌细胞中高度表达，其上调可促进癌细胞的生长与增殖，增加其侵袭性，并直接与疾病的临床进展相关[7,25-26]。目前关于乳腺癌中NEAT1的研究多已进入机制层面，各方学者已就乳腺癌中NEAT1的具体作用机制进行了深入探索，并提出了多条可能的作用途径，例如通过调控miR-448或ZEB1等途径促进乳腺癌的进展[27]。

八、NEAT1与非小细胞肺癌

肺癌是导致全球癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer, NSCLC)约占80%，是最常见的肺癌组织病理学类型[17]。近年来，越来越多研究发现NSCLC与NEAT1有显著的相关性。Zhang等[8]通过比对NSCLC与癌旁组织发现，NEAT1在NSCLC中的表达显著上调；同时发现在临床生存率方面，癌组织中NEAT1表达量越高的患者，其总生存期越短；研究者进一步通过细胞学实验发现，在癌细胞中，NEAT1通过与miR-377竞争性结合，既可直接促进NSCLC的生长，同时又可通过消除miR-377对E2F3的抑制作用，间接促进NSCLC细胞的增殖。Wu等[9]发现，在NSCLC细胞系中，NEAT1能够增加MAPK6的表达，进而促进癌细胞的生长，敲除NEAT1则可抑制癌的生长。随着研究的不断深入，越来越多证据发现，NEAT1通过多种途径促进NSCLC的进展，敲除NEAT1则可以达到抑制NSCLC疾病进展的效果。

综上所述，NEAT1对多种类型肿瘤的发生、发展以及预后均产生影响，体现在对肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭以及EMT等诸多环节的调控上。至少在上述几种恶性肿瘤中，NEAT1目前被认为是一种不良的预后因素。从现有的研究结论来看，不同类型肿瘤中NEAT1的作用机制不尽相同，即便在同一肿瘤类型中，NEAT1也可存在多条作用通路，研究NEAT1在多种肿瘤类型中普遍上调这一现象是否适应其他类型肿瘤，以及NEAT1主要通过哪些信号通路来影响肿瘤生长，对于发现新的抗肿瘤治疗靶点以及判断肿瘤预后有着重要的意义，是将来研究的主要方向。