地加瑞克在中国治疗前列腺癌的成本效果分析

2019-02-21宣建伟杜笑洋

中国医疗保险 2019年2期

宣建伟杨帆杜笑洋赵静

（1中山大学广州 510006；2上海盛特尼医药科技有限公司上海 200030；3辉凌医药咨询（上海）有限公司上海 200121）

前列腺癌(Prostate cancer，Pca)是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，2016年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型包括最为常见的腺癌(腺泡腺癌)、导管内癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌等[1]。前列腺癌是男性最常见的癌症之一，已被确认的前列腺癌危险因素包括人种、年龄和遗传性[2]。

根据Global Burden of Disease Cancer Collaboration2016数据显示，2015年全球大约有160万新发前列腺癌病例，位居男性肿瘤发病率首位[3]。前列腺癌在发达国家尤为常见，在美国，2018年约有16万新发前列腺癌病例[4]。一篇发表于2016年的文章研究了世界主要国家及地区前列腺癌发病率和死亡率：根据每10万人年龄标准化率分析，法国(123.3/10万)，瑞典(107.6/10万)，澳大利亚(108.2/10万)，美国(106.8/10万)。发达国家前列腺癌发病率远高于印度(7.1/10万)，泰国(8.7/10万)等亚洲国家[5]。过去30年来，Pca的发病率在中国逐渐增高[6]。根据每10万人年龄标准化率分析，上海癌症研究所的一项流行病学研究报告发现，Pca发病率从1960年代的0.48%上升到20世纪90年代的2.41%[7]。

世界范围内前列腺癌的治疗对于所在国家来说都是沉重的疾病负担：在意大利，Pca的直接医疗费用每年从1.96亿欧元到2.28亿欧元不等，占2016年意大利国家卫生服务支出的0.2%；在加拿大，转移性去势抵抗性Pca的总费用估计为1.94亿美元，为保持去势睾酮水平的医疗阉割和骨靶向疗法的总费用为4.16亿美元[8]；在美国，治疗Pca一年总费用为370亿美元[9]。在中国，前列腺癌的疾病负担也日益增长，从1990年到2013年，前列腺癌造成的伤残调整生命年（DALY），过早死亡损失寿命年（YLL），伤残损失寿命年（YLD）分别增加30.66万人年、25.51万人年和5.15万人年，年增长率分别为1.05%、1.04%和1.07%[10]。国内不同术式治疗前列腺癌的住院费用研究中，住院总费用达到21545.85-81376.06元[11]。

促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂是雄激素剥夺疗法治疗前列腺癌的主要手段，地加瑞克是促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂，在美国和欧洲被批准用于治疗前列腺癌。有研究表明，地加瑞克在治疗前列腺癌第3个月时可将患者前列腺特异性抗原（PSA）水平降低95%[12]，并可快速降低患者睾酮，使用第3天即可降低至目标水平。在中国内分泌治疗仍是前列腺癌的主要治疗方法，地加瑞克已于2008年在中国获批，不久的将来将为中国患者提供更多的治疗选择。

1 研究方法

1.1 成本效用模型改编

本研究由成本效用分析和预算影响分析组成，成本效用研究以芬兰模型为基础进行中国化改编。

芬兰模型是在EXCEL中建立马尔科夫模型进行成本效果测算，本研究中模型基本结构不变，仅根据中国实际治疗情况进行相应疾病转换和中国医疗实际发生的费用数据做相应改动。结构图中的每个疾病状态都可以进展到死亡状态。

1.2 专家访谈

本研究中将芬兰模型中国化改编主要在于治疗费用和处理不良事件时产生的费用数据，为获得此数据，本研究对北京、上海、广州、成都、西安共16位三甲医院泌尿外科主治医师及以上级别专家进行问卷访谈。进行调研前，选取了北京一位副主任专家对问卷的问题设置进行了预调研，根据专家提出的意见相应修改后再进行其他专家的访谈。本研究将对所获得数据加以分析整理并统计出平均数，以代入模型进行相应运算。

2 模型设置

2.1 模型结构变动

本研究中，根据专家调研和文献检索可知，在中国前列腺癌的治疗过程中，整体疾病治疗流程和芬兰模型有所不同，中国部分病人在抗雄激素（ADT）断药后即跳过化疗直接进行阿比特龙治疗，通过专家调研可知，此部分病人比例约为35% （图1粗箭头部分）。因此模型改编过程中与变动前相比，在疾病转换部分加上了ADT断药到阿比特龙这一支。改动后的结构图见图1，中国化的改编模型中基于此结构图相应增加疾病转换状态。模型中每个疾病状态均可进展到死亡状态，为保持美观，结构图中未体现这些转换箭头。

2.2 对照品选择

作为GnRH激动剂，亮丙瑞林、戈舍瑞林等药物已在临床应用超过15年，是目前雄激素剥夺治疗的主要方法，而地加瑞克是唯一用于治疗前列腺癌的GnRH拮抗剂，因此本研究中选择亮丙瑞林和戈舍瑞林作为对照品。

2.3 其他变动

除模型结构改变外，根据专家调研结果，国内专家普遍认为国内前列腺癌病人存活时间不及欧洲患者长，专家调研和文献检索结果[13-15]均表示国内病人发病年龄也低于欧洲患者，因此将原芬兰模型中基本疾病时限由20年改为10年，初始治疗平均年龄由72岁改为68岁。模型基本设置见表1。

图1 中国化改编模型结构图

表1 基本模型设置

表2 药品单价及剂量信息

3 模型输入

3.1 成本数据

3.1.1 地加瑞克及对照药品价格数据

本研究中包括对照品在内共有三个药品，地加瑞克的价格分为第一周期大剂量价格和后续每周期注射价格，药品价格由企业确定。戈舍瑞林目前在国内只有原研产品，因此价格为原研药品价格，亮丙瑞林价格分为100%原研与目前市场上14%原研与86%仿制两种情况，亮丙瑞林仿制药的价格来源于中标数据库，选取各省市均价，为1308元，各药品价格及剂量信息见表2。

在以芬兰模型为基础进行的中国化模型改编过程中，本研究根据产品特点和临床实际考虑，分四种不同地加瑞克价格情境来评估模型结果，情境一是在当前地加瑞克的价格下的结果，情境二是地加瑞克实行慈善捐助计划后（PAP）的模型结果，情境三是当地加瑞克降价45%后的模型结果，情境四是探索地加瑞克在不同降价幅度下的模型结果（本研究中分别探索了降价20%、降价15%两种情况）。此外，戈舍瑞林在中国只有原研药，因此均按原研药价格代入模型，亮丙瑞林按照当前市场上14%原研86%仿制和100%原研两种情况代入，各情境下不同价格见表3。情境四中价格为各产品原价，具体价格在确定不同降价比例后获得。表3中给出的是模型输入中的价格数据，其中情境二模型结构不同，情境四旨在探索地加瑞克不同降价幅度下的结果，本研究中探讨20%、15%两种情况。情境二、三、四的戈舍瑞林、亮丙瑞林的价格与情境一一致。

3.1.2 疾病管理及其他药品成本数据

前列腺癌治疗过程中，除地加瑞克与相应对照品费用外，还有疾病管理与其他疗法的费用，此部分费用数据大多来自企业提供和专家调研，各费用的明细见表4。

3.1.3 不良事件治疗成本

本研究中不良事件包括心血管事件、肌肉骨骼事件和骨髓压迫，其中心血管事件分为致命和非致命类型；肌肉骨骼事件分为轻微、中等、严重三个类型；脊髓压迫治疗方式分为手术和化疗，所有数据均来源于专家调研，具体各费用见表5。

3.2 疗效数据

由于地加瑞克无国内临床研究数据，因此模型中的疗效数据以欧洲人群的临床试验数据为准[16]，效用数据以原模型中数据为准，与地加瑞克相比，戈舍瑞林、亮丙瑞林的一线治疗风险比数据见表6。

二线治疗包括增加抗雄激素、抗雄激素断药、多西他赛和阿比特龙，各疗法的反应率见表7。

3.3 效用值

与疗效数据一样，本研究中效用数据统一来源于芬兰原模型，均来源于Bayoumi AM等的研究[17]，模型中各疾病状态使用的效用值见表8。

4 结果

4.1 成本效用分析结果

成本效用分析结果以ICER值来呈现，表明每延长一个质量调整生命年需要花费的数额。从表9可知，除情境一中ICER值为正值外，其他情境均是dominating的结果（即与对照品相比疗效更好，成本更低）。若以3倍2017年人均GDP为阈值[18]，情境一中所有ICER值均低于此标准；若以1倍人均GDP为阈值，仅ITT人群中与亮丙瑞林对比时超过此阈值。

基于情境二、情境三两种情况下的ICER值均为负，显示地加瑞克与两种对照药品相比，在两组人群中治疗前列腺癌都具有绝对优势。下一步需探索的则是地加瑞克在价格下降到哪个百分比时会刚好达到负值，即地加瑞克与对照品相比刚好达到绝对优势的点，因此情境四中探索了地加瑞克降价20%与15%时的两种结果，可得出：地加瑞克降价15%时，除ITT人群中地加瑞克与亮丙瑞林（14%原研+86%仿制）相比，ICER值低于1倍人均GDP外，其他三种情境下ICER值均达到绝对优势。

表3 不同情境下地加瑞克与对照品价格

表4 疾病管理及其他药品成本

4.2 单因素敏感分析与概率敏感分析

模型中针对四种情境分别进行了单因素敏感分析与概率敏感分析，在单因素敏感分析中，在每种情境下，两组人群与两组对照品影响最大的六个因素均是PSA复发、姑息治疗效用值、每周期支持疗法费用、每周期抗雄激素断药率、QALY值贴现率及每周期多西他赛反应率；概率敏感分析中，两组人群均模拟1000次，ITT人群中75.8%～99.6%的结果均低于成本效果分析阈值 178980元/QALY，PSA＞20 ng/mL人群中86.7%～99.5%结果均低于成本效果分析阈值。两种敏感性分析结果均表明成本效果分析结果较稳固，可接受程度高。

5 讨论

前列腺癌的内分泌治疗已有60多年的历史，已有大量研究证实内分泌治疗的价值，可有效延长患者生存时间。一项研究显示，使用内分泌治疗的前列腺癌患者的中位生存时间为7.81年[19]。

表5 不良事件治疗费用

表6 一线治疗风险比

表7 二线治疗反应率

表8 各疾病状态效用值

芬兰模型的中国化改编过程中改动较大的部分是治疗成本数据，本研究通过在全国范围内调研泌尿外科专家获得前列腺癌不同疾病状态下的就诊、用药及卫生资源利用信息和价格。药品价格数据除企业提供外，还通过中标数据网查询获得，如仿制药亮丙瑞林的价格为中标数据网中各省市中标价格的平均数，从专家处获得前列腺癌病人每个疾病状态就诊次数、医疗资源利用情况及次均花费，因此本研究中的成本数据具有个人主观的局限性。

本研究中效用值即为芬兰原模型中的效用值数据，为欧洲人群数据，由于国内关于效用研究的局限性，前列腺癌人群各疾病状态的效用数据可获得性差，因此本研究中沿用原来的数据。

CS21研究中CVD人群占所有参加实验人群的30.67%，由于地加瑞克对CVD人群有较好的疗效优势，研究者在模型中将CVD人群改为100%，以ITT人群中与戈舍瑞林对比为例，与30.67%CVD人群相比，地加瑞克组前列腺癌的总治疗费用上升，QALY值基本不变，而戈舍瑞林组总治疗费用下降，QALY值也下降，综合起来ICER值较CVD占总人群比例为30.67%时更大。原因可能是地加瑞克对心血管病人的疗效更好，更多的病人坚持较长的时间接受治疗，因此花费增加，而QALY值不变，相反使用戈舍瑞林的病人由于其对心血管疾病的疗效不及地加瑞克好，病人使用时间可能没有地加瑞克长，依从性较差，治疗费用低且QALY值下降明显。因此虽然地加瑞克对CVD人群有疗效优势，但从ICER值这个指标来看，并不能体现这一点。

本研究的局限性在于模型中成本数据来源于专家调研，具有一定的主观性。由于文献检索中未获得符合要求的成本数据，专家调查法已是可获得数据的最好方法。此外，本研究中疗效数据来源于欧洲开展的一项地加瑞克的临床研究[16](CS21)，CS21是一项 3 期多中心随机开放标签试验，旨在证明地加瑞克与亮丙瑞林在主要终点方面的非劣效性。研究结果表明，与亮丙瑞林相比，地加瑞克组患者的 PSA 进展风险和死亡率显著降低 (p=0.05)。地加瑞克在治疗前列腺癌方面的疗效优势已在欧洲人群中被证实，我国人群的真实疗效需在后续的研究中确定。