特发性癫痫患儿静息态自发神经活动低频振荡振幅改变

陈健青，吴国辉，夏际雪，李国英，王志江

(1.上饶市人民医院儿科，江西 上饶 334000；2.上饶县人民医院儿科，江西 上饶 334100；3.江西医学高等专科学校第一附属医院儿科，江西 上饶 334000；4.北京大学第六医院临床研究室，国家精神心理疾病临床医学研究中心，北京 100191)

儿童癫痫是一类病因复杂、反复发作、暂时性脑功能紊乱所致的神经系统综合征，患病率约为3.45%[1]，以儿童期特发性癫痫(idiopathic epilepsy, IE)最常见。研究[2-4]表明，约30%～40% IE患儿存在认知功能障碍，主要表现为注意力、记忆力以及执行功能等受损。既往对于成人的影像学研究[5-6]发现大脑默认网络(default mode network， DMN)激活状态改变与癫痫发病密切相关，颞叶癫痫患者发作间期癫痫灶同侧DMN脑连接性增强，DMN脑区功能抑制与失神发作时意识丧失有关[7-8]；但对儿童期癫痫的潜在神经机制尚未完全明了。本研究采用静息态fMRI(resting-state fMRI, rs-fMRI)技术探讨儿童期IE的自发神经活动改变，尝试揭示其潜在神经生物学机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年5月—2016年12月于上饶市人民医院就诊的30例IE患儿。纳入标准：①年龄2～14岁；②右利手；③符合国际抗癫痫联盟发布的IE诊断标准[9]；④检查时处于疾病稳定期，近12个月内无癫痫发作；⑤清醒状态下能配合MR检查，图像质量符合后处理要求。排除标准：①脑发育不良、神经系统感染、代谢性疾病、颅内出血及外伤等疾病导致的癫痫；②MR检查禁忌证。最终纳入17例IE患儿(IE组)，男7例，女10例，年龄5～14岁，平均(8.9±3.1)岁。

同期招募年龄、性别、受教育程度与IE组相匹配的14名健康儿童为对照组，男8名，女6名，年龄3～14岁，平均(8.6±3.0)岁。纳入标准：①年龄2～14岁；②右利手；③无神经及精神系统疾病；④清醒状态下能配合MR检查，图像质量符合后处理要求。排除标准同IE组。本研究获上饶市人民医院医学伦理委员会批准，所有受试者家长均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用GE MR 750 3.0T MR扫描仪，8通道相控阵头线圈。为保证低龄儿童配合MR检查，检查前对其进行悉心介绍、指导参观，并给予心理辅导，检查时由家长陪同，保持与儿童肢体接触，全程安抚，尽可能缓解儿童检查时的恐惧。检查时嘱受试者仰卧，头部摆放于自觉舒适的位置后予以适当固定，以橡皮塞减少噪音干扰。整个扫描过程中关灯，嘱受试者保持自然清醒状态，安静闭眼，尽量保持头部静止。

脑结构图像采用矢状位3D梯度回波T1WI，TR 8.2 ms，TE 3.2 ms，翻转角12°，TI 450 ms，层厚1 mm，无层间隔，FOV 220 mm×220 mm，矩阵220×220，共150层。fMRI采用轴位梯度回波-平面回波EPI序列，TR 2 000 ms，TE 40 ms，翻转角90°，FOV 220 mm×220 mm，矩阵128×128，层厚3 mm，无层间隔，共46层，扫描时间3 min 10 s。

1.3 图像处理 采用SPM12和DPARSF软件(http://www.restfmri.net/forum/DPARSF)对图像数据进行预处理。将DICOM格式图像转换为NIFT格式，去除前10个时间点的图像，头动校正(三维平移小于3 mm，三维旋转小于3°)、空间标准化并重采样为3 mm×3 mm×3 mm大小的体素，空间平滑(半高全宽为4 mm×4 mm×4 mm)。对所有数据去噪、去线性漂移，进行回归分析，以降低头动(24个头动参数)、全局信号、脑白质和脑脊液信号的影响。滤波频率为0.01～0.10 Hz。

采用低频振荡振幅(amplitude of low frequency fluctuation， ALFF)作为大脑静息状态下局部自发神经活动程度的度量。对每个体素的时间序列行快速傅立叶变化(0.01～0.10 Hz)，获得功率谱并将其开方，即为ALLF；将单体素的ALLF除以全脑所有体素的平均ALFF，获得标准化的ALFF(图1)。对所有受试者仅在大脑灰质区域(平均灰质概率图大于0.2)计算ALFF。

ALFF统计分析采用多变量回归模型，以年龄和性别为协变量比较IE组与对照组间ALFF的差异，采用AFNI软件包提供的3dClustSim工具(http://afni.nimh.nih.gov/pub/dist/doc/program_help/3dClustSim.html)，以10 000次迭代蒙特卡洛方法进行体素间多重比较，以校正后单个体素阈值P<0.05、簇体素数>105个为差异有统计学意义。计算2组间ALFF差异有统计学意义的脑区内每个体素的ALFF值(校正后)，分析其与疾病病程的相关性，以校正后单个体素阈值P<0.05、簇体素数>14个为差异有统计学意义。

表1 IE组与对照组间ALFF差异有统计学意义的脑区

图1 IE组(A)及对照组(B)大脑平均ALFF图

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0统计分析软件。计量资料以±s表示，计数资料以频数表示。IE组与对照组间年龄比较采用独立样本t检验，性别比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

IE组与对照组间性别(χ2=0.784，P=0.479)、年龄(t=0.271，P=0.788)差异均无统计学意义。IE组患者中，癫痫大发作11例，失神发作2例，局灶性发作4例；病程6～156个月，平均(56.52±40.13)个月，其中5例<1年，2例1～2年，10例>3年；12例接受药物治疗，其中6例接受单药治疗，6例接受2种或2种以上药物治疗。

与对照组相比，IE组ALFF增高脑区包括右侧脑干、左侧小脑和左侧海马旁回，ALFF减低脑区包括双侧前扣带回、双侧眶回、左侧三角部额下回、左侧额中回、双侧顶下小叶及双侧角回，组间差异有统计学意义(P均<0.05，簇体素数>105个，3dClustSim校正，表1、图2)。

IE组右侧脑干(MNI坐标x=6 mm，y=-33 mm，z=-15 mm)ALFF值与病程呈正相关(最强显著相关体素点r=0.83，簇体素数>14个，P<0.05，3dClustSim校正，图3)。

3 讨论

本研究中IE组患儿大脑自发神经活动特征明显不同于对照组，双侧前扣带回、眶回、顶下小叶、角回以及左侧三角部额下回、额中回等脑区自发神经活动显著减弱，而右侧脑干、左侧小脑和左侧海马旁回的自发神经活动显著增强。

在无任务的清醒静息状态下，脑内部分结构如后扣带回、楔前叶、顶下小叶、内侧额叶、外侧颞叶、前扣带回及海马等可构成一个有组织的网络，并持续进行有序的功能活动，即DMN，参与外部环境监测、情景记忆和自我评估等功能[10]。本研究发现IE患儿ALFF减低区域多集中在DMN分布区域，提示IE患儿DMN可能受损，与针对成人患者的研究结果相似[5-7]，可能与癫痫长期反复发作引起脑功能网络连接损伤有关，并导致IE患儿认知功能障碍，主要表现为注意力不集中、记忆力差以及执行能力差等。

本研究中，与对照组相比，IE患儿双侧前扣带回和顶下小叶区的ALFF值降低，这一结果与成年癫痫患者有所不同。王茂雪等[11-12]研究成人全面强直阵挛癫痫和颞叶癫痫患者，发现在发作间期，ALFF增强的脑区主要以前扣带回、双侧丘脑、基底核区、岛叶、小脑、脑干及海马旁回、海马等为主，而ALFF减低的脑区则以双侧楔前叶、内侧前额叶及后扣带回为主。针对儿童与成人患者的研究结果不一致，可能反映该疾病在成年期和儿童期起病的潜在神经机制有所不同，可能与大脑发育过程有关。前扣带回皮层在大脑高级功能如错误及冲突检测、保持注意力、情绪反应等过程中发挥着重要作用，与行为规划、执行调控、认知和情绪控制的关系均较为密切[13-14]。本研究中IE患儿前扣带回自发脑活动明显减弱，提示可能存在大脑整合调控功能欠完整。

图2 IE组与对照组间ALFF有差异的脑区(红色为ALFF增高脑区，蓝色为降低脑区)

图3 IE组右侧脑干ALFF值与病程的相关性 A.右侧脑干(红色)体素ALFF值； B.相关性峰值散点图

本研究发现IE患儿右侧脑干自发神经活动ALFF值与病程呈正相关(最强显著相关体素点r=0.83)，提示病程越长，右侧脑干局部神经元自发放电活动就越强。这一结果可通过Norden等[15]提出的“网络抑制假说”加以解释。该假说认为癫痫发作时大脑皮层活动异常可能会破坏相关神经通路的功能，从而继发性抑制其他脑区的活动，这一交互影响尤其体现在皮层和皮层下结构(如脑干)之间。脑干本身并非癫痫病灶所在，而是更可能对皮层兴奋性起一定调节作用，从而影响惊厥阈。本研究结果在一定程度上支持皮层下结构在癫痫发展中的作用。

本研究为初步探索性研究，尚存在一定不足，如样本量有限以及患者用药情况个体差异较大等。目前尚难以依据药物治疗情况进行亚组分析。

综上所述，本研究发现IE患儿大脑自发神经活动与健康儿童不同，DMN和前扣带回等脑区活动减弱，而小脑等区域活动增强，初步揭示了IE的潜在神经机制，为进一步探索认知功能的神经网络机制提供了线索。