替格瑞洛上市后的安全性风险Δ

曹璐娟，赵 霞，王 朋

(无锡市药品不良反应监测中心业务科，江苏 无锡 214029)

替格瑞洛为新型环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药，于2010年率先在欧洲上市，于2011年在美国上市。目前，欧美心脏病学会指南均将该药作为急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)或经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后抗血小板治疗的一线用药[1-4]。原国家食品药品监督管理总局于2012年11月批准替格瑞洛在我国上市，由于其上市时间较短，我国人群对其安全性的循证医学证据还不足。为进一步研究其安全性问题，现对中国知网(CNKI)等数据库中涉及替格瑞洛相关不良反应的文献进行综述，综合典型病例特点及上市后研究情况、风险点，提出风险控制措施，以期为临床合理用药提供参考。

1 文献报道的典型病例

检索CNKI等数据库检索，获得已发表的涉及替格瑞洛不良反应的文献15篇，其中回顾性分析9篇，个案报道6篇。谢立等[5]对2013年12月至2015年6月深圳市孙逸仙心血管医院672例PCI术后使用替格瑞洛的ACS患者进行跟踪随访，发现672例患者共发生ADR 108例次，主要累及呼吸系统(占41.7%)、皮肤及其附件(占38.0%)；临床表现以出血最为常见(占78.7%)，未出现致命/危及生命的出血及次要出血(需要医学干预止血或治疗的出血事件)。王朋等[6]对2013年1月至2014年12月收集到的36例替格瑞洛致出血的ADR报告进行分析，结果显示，致命/危及生命的出血占比较大，其中胃肠道出血20例(占54.6%)，颅内出血7例(占19.4%)，非特异性出血4例(占11.1%)，牙龈出血3例(占8.3%)，肌肉出血2例(占5.6%)；36例出血患者中，痊愈或好转25例(占69.4%)。个案报道中，替格瑞洛的不良反应主要表现为以呼吸困难、咯血为主的呼吸系统损害和以瘀斑为主的皮肤及其附件损害等。

1.1 呼吸系统损害

1.1.1 呼吸困难：孟凡刚等[7]报道，1例65岁男性患者，因“活动时心前区不适2个月，加重1 d”来院，既往体健。入院诊断为不稳定型心绞痛。入院对症治疗，冠状动脉造影检查结果显示左前降支近段次全闭塞，行心脏支架手术，术后予以替格瑞洛联合抗栓治疗。服用替格瑞洛当日，患者即出现胸闷、气短症状，夜间尤为明显，可平卧，睡眠不佳。次日夜间再次出现相同症状，心电图检查结果大致无异常。出院后继续服用替格瑞洛，夜间症状加重，不可平卧，常被憋醒，睡眠质量极差。术后4周，患者来院复诊，医师停用替格瑞洛，改用其他药物联合抗栓治疗。随访发现，患者胸闷等不良反应逐渐缓解至消失，睡眠质量逐步改善。

1.1.2 咯血：叶振等[8]报道，1例70岁男性患者，行冠状动脉支架植入术，术后口服替格瑞洛片(1次90 mg，1日2次)、阿司匹林肠溶片(1次100 mg，1日1次)和单硝酸异山梨酯分散片(1次20 mg，1日2次)治疗。用药第2日，发现痰中带少许血丝，未予重视；此后数次出现唾液中带血丝，均未予重视；用药第42日，突发咯血不止，量约100 ml。当日，患者自行停用替格瑞洛，并至医院就诊。入院后给予吸氧、祛痰和止血等治疗，并改用硫酸氢氯吡格雷抗凝治疗(阿司匹林肠溶片未停用)。停药第4日，患者咯血量明显减少，量约5 ml；停药第7日，唾液未见血丝。

1.2 皮肤及其附件损害

谢东君等[9]报道，1例57岁男性患者，于2016年8月30日行冠状动脉支架植入术，术后予以替格瑞洛等药物治疗。9月22日，患者躯干、大腿等处出现弥散性红色皮疹，不高于皮肤表面，伴瘙痒，未予重视，患者病情无好转。9月26日入院诊治，医师停用替格瑞洛，改用其他药物抗凝治疗，并给予单硝酸异山梨酯扩张冠状动脉、阿托伐他汀调脂稳定斑块和抗过敏药对症治疗。停用替格瑞洛3 d后，症状好转；停药6 d后，皮疹大部分消退，无新发皮疹，无瘙痒感。后于10月2日好转出院。

2 上市后研究情况

2.1 适应证的研究

Scirica等[10]的一项大规模Ⅲ期临床研究(PLATO研究)入组18 624例ACS患者，比较替格瑞洛与氯吡格雷在抗血小板方面的安全性与疗效，结果显示，相较于氯吡格雷，经替格瑞洛治疗的患者心肌梗死、心血管死亡的相对风险分别降低了16%、21%。由于替格瑞洛在我国的使用时间较短，相关临床试验的医学证据较少[5，11-13]。杨晓伟等[14]的研究纳入159例行PCI术的ACS患者，结果显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛的血小板聚集抑制(inhibition of platelet aggregation，IPA)作用更明显，差异有统计学意义(P<0.001)。许维忠等[15]的研究纳入接受PCI手术的ACS患者，比较替格瑞洛与氯吡格雷分别联合阿司匹林进行抗凝治疗的安全性与疗效，以两组药物对血小板聚集抑制程度及心血管不良反应/事件发生率为指征，结果显示，相较于氯吡格雷，替格瑞洛具有更强的IPA作用，且心血管不良反应/事件的发生率较低，但有增加出血发生概率的风险。

2.2 用法与用量的研究

目前，大部分有关替格瑞洛药动学的研究均基于高加索人群。有研究结果显示，亚洲人群、黑种人对替格瑞洛的平均生物利用度分别比高加索人群高39%、低18%[16]。但该研究纳入的样本量较少，根据种族调整剂量的依据尚不充分。另有研究表明，对不同年龄、性别的ACS患者给予单剂量替格瑞洛200 mg后，>65岁患者的一次给药最大血药浓度(Cmax)和血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)分别比18～45岁的年轻患者增加63%、52%；女性患者的Cmax、AUC分别比男性高52%、37%；各年龄段患者平均半衰期无明显差异，但女性患者比男性延长约22%，但这些差异对IPA的影响并不明显，故无需根据年龄、性别调整剂量[17]。因此，临床上对于不同年龄、性别的患者应予以相同的重视。对于<18岁的未成年人，目前暂无可靠的安全性数据。

2.3 不良反应发生率

替格瑞洛常见的不良反应主要为鼻出血、皮下出血和胃肠道出血等出血反应。Gurbel等[18]研究结果显示，替格瑞洛主要出血发生率为11.60%，其中颅内出血发生率为0.30%。替格瑞洛常见的不良反应其次为呼吸困难，其特点为不伴有哮喘、胸痛及胸部紧缩感等症状，发生率为13.80%[10]。Scirica等[19]以2 908例ACS患者为研究对象，结果显示，窦性心律>3 s的发生率为5.80%。Cheng等[20]报道，服用替格瑞洛后，部分患者会出现头痛、恶心等，但该类ADR发生率均≤6.50%；还会出现男子乳腺增生、肌酐及血尿酸水平升高等不良反应，但发生率较低。替格瑞洛不良反应发生率见表1。

表1 替格瑞洛的不良反应发生率Tab 1 Incidence of adverse reactions induced by tegrilol

3 临床使用风险点

3.1 特定人群用药

根据药品说明书，替格瑞洛的禁忌证包括对替格瑞洛或任何辅料成分过敏者、活动性病理性出血(如消化性溃疡或颅内出血)及中重度肝脏损害颅内出血病史。因此，上述患者应禁用。PLATO研究[10]结果显示，既往有哮喘、慢性阻塞性肺疾病的患者与没有上述疾病的患者服用替格瑞洛后呼吸困难发生率分别为26.1%与16.3%，前者明显高于后者，差异有统计学意义(HR=1.71，95%CI=1.28～2.30，P=0.000 3)，因此，临床上用药后需密切观察。Goldberg[21]等报道，替格瑞洛可致心室停搏、房室传导阻滞及心房颤动等不良反应，既往有房室传导阻滞史或有相关药物治疗史的患者在使用替格瑞洛后，传导阻滞加重，甚至需要复苏以及使用永久起搏器，因此，上述患者应慎用。Butler[22]等进行的一项健康志愿者随机交叉试验结果显示，受试者接受5 d的替格瑞洛治疗后，血清尿酸水平明显升高，但在长期使用替格瑞洛的患者中，不应忽视尿酸升高可能带来的影响，如痛风、关节炎等。因此，对于有痛风等基础疾病的患者，需要关注并评估替格瑞洛致ADR带来的影响，定期监测患者尿酸水平，并嘱咐患者尽量少食用可能引起痛风的食物。

3.2 联合用药

替格瑞洛主要由肝药酶CYP3A4代谢，故其与CYP3A4抑制剂、诱导剂联合应用会显著影响其在体内的血药浓度和疗效。与酮康唑(CYP3A4强抑制剂)联合应用时，替格瑞洛的Cmax、AUC分别增加2.4、7.3倍[17]；与利福平(CYP3A4 强诱导剂)联合应用时，替格瑞洛的Cmax、AUC则分别降低73%、86%[23]。相关研究结果显示，替格瑞洛与他汀类药物联合应用时，可使后者的Cmax、AUC有所增加[24]。故临床不推荐替格瑞洛与40 mg以上剂量的阿托伐他汀或辛伐他汀联合应用。替格瑞洛是药物转运体P-糖蛋白的底物及其弱抑制剂，与地高辛等强心苷类药物联合应用时，可使后者的Cmax、AUC分别增加75%、28%[25]。有研究结果显示，普罗帕酮、西酞普兰等选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在治疗抑郁症方面会导致出血异常等不良反应[26]，因此，该类药物应谨慎与替格瑞洛联合应用，以免增加出血风险。

4 风险控制建议

替格瑞洛作为新型口服抗血小板药，在我国的临床应用还处于起步阶段。为提高其临床合理应用水平，应注意以下几个方面：(1)临床使用过程中，应严格遵守药品说明书中的用法与用量，严禁超适应证、超用法与用量用药。(2)既往有胃肠道出血史或近期手术、创伤史等有出血倾向的患者慎用；既往有颅内出血病史、活动性出血、中重度肝损伤者及对替格瑞洛或其任何辅料过敏者禁用。(3)有心力衰竭、肺部疾病等原患疾病者在使用替格瑞洛时，应主动向医师说明。临床医师在使用替格瑞洛时，应详细询问患者疾病史，并加强用药监护；用药过程中应注意询问患者有无不适，如果患者出现呼吸困难，应结合其基础疾病权衡利弊，慎重用药。(4)用药期间，注意观察患者是否出现鼻出血、皮肤瘀斑及黑便等出血现象以及呼吸急促、气短等呼吸困难不良反应。(5)尿酸偏高、长期用药患者应定期检测血尿酸水平。(6)谨慎联合用药，避免与CYP3A4强抑制剂、强诱导剂联合应用，不建议与40 mg以上剂量的辛伐他汀或阿托伐他汀联合应用，谨慎与可致出血异常的药物联合应用，以免增加出血风险。

总之，作为药品安全的第一责任人，药品生产企业应积极开展药物警戒工作，不断完善企业内部制度和机制建设，提高风险管理水平和意识，落实药品安全主体责任。同时，应加强产品临床使用规范的宣传培训，及时将产品使用风险点告知使用单位，指导临床合理用药。