亚洲人群CYP2D6基因多态性与精神分裂症患者利培酮及其代谢物血药浓度关系的系统评价

杨 燕，肖 林，李双娇，何文富

利培酮(risperidone,RIS)为苯并异噁唑衍生物，主要用于治疗急性、慢性精神分裂症以及其他各种精神病性的阳性和阴性症状，还可减轻与精神分裂症有关的情感症状，是临床常用的第二代抗精神病药物。主要经细胞色素P450-2D6酶(cytochrome P-450 2D6 enzyme,CYP2D6)代谢为9-羟利培酮(9-hydroxyrisperidone,9-OH-RIS)，二者有同样的药理作用[1]。CYP2D6是最具有多态性的药物代谢酶，在东方人群中主要的突变等位基因是CYP2D6*10。近年来，随着药物基因组学的发展，多项研究发现CYP2D6基因多态性与RIS、9-OH-RIS及总活性产物血药浓度的个体差异具有相关性[2-4]。因此，作者对已发表的关于亚洲人群CYP2D6基因多态性与精神分裂症患者RIS及其代谢物血药浓度关系的文献做系统评价，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以“Risperidone,CYP2D6,Cytochromes,Cytochrome p-450 enzyme,Genotype,Genes,Polymorphism”为英文检索词，以“利培酮、细胞色素P450酶、CYP2D6、基因型、基因多态性”为中文检索词，检索PubMed、EMbase、PsychInfo、中国生物医学文献服务系统、中国知网、维普网和万方数据库，检索时间为建库至2017年11月。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①研究类型：国内外有关亚洲人群精神分裂症患者RIS及其代谢物与CYP2D6基因多态性的研究、队列研究；②研究对象：接受RIS治疗的精神分裂症患者，诊断依据符合美国精神疾病诊断和统计手册第4版、国际疾病分类第10版、中国精神障碍分类与诊断标准第3版，患者为亚洲人群，不限年龄、性别；③干预措施：将患者按基因分型结果分为CYP2D6*1/*1、*1/*10、*10/*10；④结局指标：RIS及其活性代谢产物血药浓度；⑤语种限制为中文或英文。排除标准：综述型文章；病例报道；重复研究资料及资料不全的文献。

1.3 文献筛选及数据提取 由2位研究者按照纳入与排除标准独立筛选纳入文献、提取数据，如有分歧，经讨论达成共识。对纳入文献提取以下信息：研究作者、发表年份、发表期刊、纳入患者基本信息、基因检测DNA来源、用药情况、CYP2D6基因检测结果、RIS及其代谢物血药浓度等。

1.4 文献质量评价 采用STREGA工具[5]对纳入的研究进行质量评价，包括：样本量是否充足；诊断标准是否明确；分组匹配是否清晰；研究组间是否具有可比性；基因检测方法是否合理；数据是否充分。

1.5 统计学处理 采用Cochrane协作网RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用加权均数差(weighted mean difference,WMD)为分析统计量，WMD采用Z检验，检验水准α=0.05，各效应量均以95%可信区间(confidence intervals,CI)表示。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析。采用I2判断异质性的大小，I2>50%说明研究结果间异质性较大，采用随机效应模型；反之，则使用固定效应模型。若纳入研究提供的数据不能进行Meta分析，则进行描述性分析。采用漏斗图分析可能存在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献纳入结果 共检索到文献1 589篇，查重去掉586篇，剩余1 003篇。阅读标题、摘要和全文，最终纳入符合要求的文献6篇[6-11]。

2.3 Meta分析结果 不同CYP2D6基因型对精神分裂症患者RIS及其代谢物血药浓度的影响见表2，Meta分析结果见表3。

表1 纳入研究的文献基本情况及质量评价

表2 不同CYP2D6基因型对精神分裂症患者RIS及其代谢物血药浓度的影响

表3 不同CYP2D6基因型对精神分裂症患者RIS及其代谢物血药浓度关系的Meta分析

2.3.1 不同CYP2D6基因型与RIS血药浓度的关系 5篇[6-8,10-11]文献报道了CYP2D6基因型与精神分裂症患者RIS血药浓度的关系。2篇[6-7]文献进行了Meta分析，结果显示，RIS血药浓度在不同基因型中差异比较有统计学意义(P<0.05)，在CYP2D6*10/*10基因型携带者中最高，其次是CYP2D6*1/*10和*1/*1，差异比较有统计学意义(P<0.05)，结果详见表3，图1。Mihara等[10]和Roh等[11]研究提示RIS在不同基因型中有显著差异，周健等[8]研究结果提示每公斤体质量剂量RIS的血药浓度(concentration of risperidone,CRIS)在CYP2D6各基因型的分布差异比较有统计学意义(P<0.05)。

2.3.2 不同CYP2D6基因型与9-OH-RIS血药浓度的关系 4篇[6-7,10-11]文献报道了CYP2D6基因型与精神分裂症患者9-OH-RIS血药浓度的关系，2篇[6-7]文献纳入Meta分析，Meta分析结果及Mihara等[10]和Roh等[11]研究结果均显示，服用RIS后，9-OH-RIS血药浓度在不同CYP2D6基因型携带者中差异比较无统计学意义(P>0.05)。

2.3.3 不同CYP2D6基因型与总活性产物血药浓度的关系 4篇[6-7,10-11]文献报道了CYP2D6基因型与精神分裂症患者总活性产物浓度的关系。Mihara等[10]和Roh等[11]研究结果提示，服用RIS后总活性产物浓度在不同基因型携带者中差异比较无统计学意义(P>0.05)。2篇[6-7]文献进行Meta分析，结果显示，服用RIS后，CYP2D6*10/*10携带者总活性产物浓度高于CYP2D6*1/*1携带者，差异比较有统计学意义(P<0.05)；基因型*1/*10与*1/*1及*10/*10携带者相比，总活性产物浓度差异比较无统计学意义(P>0.05)，结果详见表3。

2.3.4 不同CYP2D6基因型与RIS/9-OH-RIS值的关系 4篇[7,9-11]文献报道RIS/9-OH-RIS值在不同CYP2D6基因型中差异比较有统计学意义(P<0.05)。Meta分析结果显示，服用RIS后，*10/*10携带者RIS/9-OH-RIS值明显高于*1/*1、*1/*10携带者(P<0.05)，后2者组间差异比较无统计学意义(P>0.05)，结果详见表3。

图1 不同CYP2D6基因型与RIS血药浓度的关系的Meta分析

2.4 发表偏倚分析 采用漏斗图分析纳入文献的发表偏倚，经分析，漏斗图图形对称，不存在发表偏倚。

3 讨论

CYP2D6位于22号染色体上，由497个氨基酸组成，常有70～100种等位基因突变位点，某些基因突变可造成蛋白酶对特定药物代谢及疗效的差异[18-19]。CYP2D6是RIS代谢反应中最主要的限速酶，CYP2D6*10(100 C>T)是亚洲人群中最常见的突变体之一，突变后能够表达一种不稳定的、活性更低的代谢酶[12-13]。

RIS有很强的中枢5-羟色胺受体，尤其是5-羟色胺2A受体和D2受体的拮抗作用，对α1和α2受体表现出高亲和性。在体内，RIS经CYP2D6代谢成9-OH-RIS，2者共同构成抗精神病药物的有效成分；RIS在体内的另外一个代谢途径为N-脱烃作用[14]。研究表明[15]，在健康志愿者中RIS药代动力学参数与CYP2D6*10显著相关。本研究发现，在精神分裂症患者中，RIS血药浓度在不同基因型中有显著差异，在CYP2D6*10/*10基因型携带者中最高，其次是CYP2D6*1/*10和*1/*1；CYP2D6*10/*10携带者RIS/9-OH-RIS值明显高于CYP2D6*1/*1、*1/*10携带者；CYP2D6*10/*10携带者体内总活性产物浓度高于CYP2D6*1/*1携带者。国外研究报道早发精神病患者CYP2D6*10等位基因多态性对RIS和9-OH-RIS稳态血药浓度的影响与本研究结果完全一致[4,16]。这些结果出现的可能原因是CYP2D6*10表达的代谢酶活性更低，RIS代谢慢，血药浓度更高。本研究发现，服用RIS后9-OH-RIS血药浓度在不同CYP2D6基因型携带者中无显著差异。以上结果可推测CYP2D6*10等位基因是RIS血药浓度在亚洲精神分裂症患者中产生个体化差异的重要原因。

本研究存在一定的局限性，只纳入了中英文公开发表的文献，部分文献的样本量小、质量较低，分析结果可能存在一定的偏倚。因此仍需要更多高质量、多中心、大样本的研究，以提供更高质量的结果。

综上所述，本研究结果显示，在亚洲精神分裂症患者人群中，CYP2D6*10基因多态性与RIS血药浓度、RIS/9-OH-RIS值是显著相关的，与9-OH-RIS血药浓度无显著相关性。其中，携带CYP2D6*10/*10基因型较携带CYP2D6*1/*10和*1/*1型有更高的RIS血药浓度和RIS/9-OH-RIS值。