肾交感消融术治疗高血压的研究进展

傅婷婷 陈涵 陈攀攀 吴献鹏 蒋峻

高血压这一全球公共卫生问题，目前正影响着约全球1/4的人口，而我国人群近50年来高血压患病率呈明显上升趋势，目前我国约有2亿高血压患者。根据现有数据推算，我国难治性高血压患者约占总高血压人群的5%～20%。肾脏去神经治疗高血压的概念起源于20世纪初。1924年，Papin和Ambard两位科学家首次在人体上进行外科去肾脏神经术[1]。1934年，Page和Heuer首次采用外科双侧肾脏交感神经去除术治疗严重的原发性高血压。交感神经切除术作为除降压药物治疗外的一个替代性治疗手段，存在创伤大、围术期病死率高、伴发各种远期并发症，如无汗症、直立性低血压、直立性心动过速、肠道功能紊乱、四肢冰冷、性功能障碍等危害。随着多种强效降压药物的问世，该方法已被逐步淘汰。然而，人们并未因此停止有关通过干预肾交感神经调节血压的研究和尝试。2009年，美国ARDIAN公司发明的一种特殊的单电极射频消融导管（Symplicity），可以安全地置入肾动脉管腔内，同时与射频发生器相连，释放射频电磁波实现肾交感神经消融。同年，澳大利亚学者Krum等[13]首次实施了肾交感神经消融术（renal denervation therapy，RDN）治疗难治性高血压，显示出了显著的降压效果，医疗器械巨头美敦力与ARDIAN的合作也使得Symplicity导管顺利付诸商用，由此引发了医学界对RDN研究的热潮。21世纪初，RDN技术日益成熟，高血压的非药物治疗领域重新获得了关注。

1 RDN的病理生理基础

肾脏神经是连接中枢神经系统和肾脏的桥梁，是肾脏重要的结构和功能组成。对于各类物理和化学刺激，肾交感神经激活，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）被激活，肾血流量和肾小球滤过率降低，肾小管对钠和水的重吸收增加。图1为肾交感神经对于血压的调控机制。同理可得，抑制这类神经的兴奋则能产生相反的效果。

图1 肾交感神经对于血压的调控机制

肾脏的自我调节在维持人体水、电解质的稳定中起着重要的作用。当机体合并肾脏疾病或交感神经兴奋性传入纤维损伤时，将导致外周和肾交感神经活性增强、外周血管收缩、心输出量增加、肾血管收缩、肾素过量释放，最终导致机体血压升高[2]。大量的动物实验模型已充分证实了这一理论的真实性和可靠性[3]。自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rat，SHR）在幼年时期实行肾交感神经阻断术后，可出现长期降压效应[4]。将这类SHR的肾脏移植至未经处理的SHR体内，其平均动脉压较对照组（移植了使用肼苯哒嗪治疗的SHR肾脏）更低。这意味着肾交感神经阻断术后，SHR的肾脏功能可出现一系列慢性改变，即使肾交感神经活性在后期得以恢复，其仍能使平均动脉压降低[5]。因此，我们更有理由相信，肾脏的自我调节在SHR高血压形成的发生、发展上起着举足轻重的作用。

在人类高血压中，交感神经主要通过向循环系统释放去甲肾上腺素（交感神经系统中主要的神经递质）来促使血压升高，这一过程已被神经纤维照相技术证实[6]。同时利用同位素示踪技术能进一步测量交感神经末梢释放的去甲肾上腺素含量[7]。近期，大量报道已证实，难治性高血压患者体内交感神经活性显著增强[8]，应用介入手段来干预肾交感信号的发放，从而达到降压的目的，这为RDN提供了坚实的理论基础。另外，高血压往往与其他疾病共存，例如肥胖、代谢综合征、糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征及慢性肾脏病等，这些同病产生的病理生理机制往往也与交感神经过分活跃密不可分[9]。事实上，近期的多项观察性研究发现，RDN能够提高受试者自身基础代谢的稳态[10]，降低睡眠呼吸暂停的严重程度[11]，甚至延缓慢性肾脏病的发展进程[12]。

2RDN操作流程

充分认识了交感神经系统在原发性高血压起病发生、发展中的作用，以RDN为首的新型高血压有创治疗手段竞相出现。近些年，全球对于高血压及难治性高血压的临床研究初步统计多达上万种，而RDN可能是其中最具可行性和有效性的方法之一。

肾脏神经起源于T10～L2脊神经，包绕在肾动脉周围，主要位于肾动脉外膜内，这为通过肾主动脉管腔进行肾交感神经导管消融手术提供了解剖学基础。术前准备：一般可在镇静或局部麻醉状态下，借助或不借助超声引导，在腹股沟处定位股动脉进行穿刺置鞘置管。肾动脉造影通常使用一种非离子型造影剂来显示肾动脉形态及其开口、分支和副肾动脉。如果肾动脉解剖结构符合要求，RDN消融导管可通过透视放置在肾动脉分叉处近端的起始位置开始进行消融。早期的RDN消融导管是单极性的，尖端只有一个电极，当与射频发生器连通时，可释放电射频波。近期形态各异的多极导管已被研发并投入使用，这些电极能够同时释放消融波，将能量相对更低但精确度更高的射频脉冲穿透肾动脉壁，达到消融目的。无论是使用单极还是多极导管，一次消融之后都要以螺旋的方式重新定位下一消融位点（图2）。在消融过程中需要不断监测导管尖端的温度和阻抗，并且根据预定的算法调节射频能量。治疗完毕后需要对肾动脉再次进行造影，确保术后肾动脉的通畅性。同理，对侧肾动脉和（或）副肾动脉重复这一过程。手术成功后，通过血管闭合装置闭合血管穿刺点。

图2 肾动脉螺旋式消融示意图

3 RDN相关临床研究进展

虽然有扎实的病理生理基础和手术先例，迄今为止的临床研究并未就RDN的疗效得出统一结论。RDN在成为常规临床治疗手段之前，迫切需要开展更深入、更全面的研究。迄今为止几项重大的RDN相关临床研究的结果及其相关器械简介见表1。

从先前研究中汲取的经验教训是极为宝贵的，大致可以归纳为以下几点。

3.1 合适患者的选择 诊断难治性高血压必须排除白大衣效应、药物依从性差及继发性高血压等因素。目前可以通过尿检来评价患者药物依从性的好坏。有研究表明超过一半的难治性高血压患者存在或多或少药物依从性差的问题[13]。

表1 RDN相关临床研究特点及结果

3.2 肾交感神经解剖定位的深入理解 虽然远端肾动脉周围分布的交感神经比近端少，但消融位点与交感神经的平均距离在远端段最小[14]，因此远端消融的成功率较近端大。

3.3 疗效的评价 对于RDN疗效的测定必须借由动态血压监测（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）来完成，ABPM较诊室血压监测对均值回归的灵敏度低[15]，从而相对减少了测定所造成的偏倚。

3.4 手术的优化 操作者经验的提升；充足的消融能量选择；选择多极消融导管尽可能达到完全消融的目标。

3.5 术中消融的评估 目前还没有完全可行的方法来评估RDN术中是否达到彻底的消融。有研究通过测定局部去甲肾上腺素溢出测定和腓肠肌交感神经活性来评估RDN对交感神经活动的影响[16-17]。但这些检测都是有创的，很难在临床上广泛开展，因此我们迫切需要研发一项新的技术，能够在术中便可准确评估消融是否完全，以便操作者当场就能作出相应的策略调整。

4 治疗现状

目前RDN在欧洲心血管介入会议（EuroPCR）2018年年会上再次成为一个热点话题，SPYRAL HTN-ON MED试验所获得的有利结果，预示着RDN仍是高血压治疗的一种可选手段，甚至可能替代药物治疗。但对11项随机对照试验的荟萃分析[18]表明，RDN未能显示出较假手术或药物治疗的优越性。同样，Prague-15试验结果表明，RDN的降压效果不优于螺内酯。2013年欧洲心脏病协会/欧洲高血压协会（ESC/ECH）治疗高血压的指南推荐难治性高血压患者（ABPM证实收缩压＞160mmHg，舒张压＞110mmHg）为RDNⅠ类手术指征[19]。而其禁忌证则包括肾动脉存在解剖变异（如血管狭窄）、曾接受过肾动脉介入治疗、患者不耐受手术、凝血功能障碍、孕妇、年龄＜18岁及1型糖尿病患者。RDN已经被证实可持续降低难治性高血压患者的血压长达36个月[19]。除了控制血压外，RDN对糖代谢、心力衰竭、心功能、心律失常、睡眠呼吸暂停综合征、终末期肾病等也有一定临床获益。RDN是一项治疗难治性高血压的新技术，是在传统方法上的突破和创新，但仍需大量的临床试验来进一步确定其远期疗效及适合人群。

5 展望

随着RDN技术的与时俱进，RDN器械系统也不断推陈出新；根据发放消融能量及实现去神经支配方式的不同，目前可将其分为5类。

5.1 射频消融系统 （1）Symplicity系统（美敦力）；（2）EnligHTN 系统（圣犹达）；（3）Celsius ThermoCool消融系统（强生）；（4）Vessix V2球囊系统（Vessix）；（5）The covidien OneShotTM冷盐水球囊系统（科维迪恩）。

5.2 超声消融系统 （1）Paradise系统（ReCor）；（2）TIVUS 系统（CardioSonic）；（3）Kona 系统（Kona Medical）。

5.3 冷冻消融系统 （1）氩氦刀系统（GALIL MEDICAL）；（2）Freezor Xtra 7Fr冷冻系统 （美敦力）；（3）Cryofocus系统（我国自主研发）。

5.4 微波消融系统 （1）非接触的微波消融方案：通过该导管对肾血管周围进行圆周式加热，不接触血管内壁，或可有效地避免肾动脉内膜和介质损伤。

5.5 化学消融系统 （1）Bullfrog系统：利用该系统可通过动脉壁向肾动脉外膜层的神经组织直接注入神经毒素类药物（如长春新碱、胍乙啶），从而抑制交感神经系统活性；（2）Peregrine系统：通过该系统向肾动脉外膜注射0.3ml的96%～98%无水乙醇，从而损伤血管外膜表面的交感神经实现去神经支配；（3）CT或MR引导下的经皮穿刺肾血管外药物消融。

RDN技术不断发展，其相关验证性研究也不断更新，在EuroPCR2018年会上，Laura Mauri教授在会议现场公布了RADIANCE-HTN SOLO研究结果，即基于Paradise血管内超声消融导管的RDN在治疗轻中度高血压患者方面提示安全有效，但该研究目前只是得到短期结论（2个月），其长期疗效还有待观察。2018年ESC/ECH关于《高血压的管理》指南提出，除非临床研究和随机对照试验进一步验证其安全性和有效性，否则不推荐使用基于设备的疗法进行高血压的常规治疗（Ⅲ类推荐，B级）。

另外，无创治疗方式是治疗领域不懈追求的目标。超声介导的RDN是目前正在进行临床试验的非侵入性的肾去神经支配术式。Kona系统是Kona Medical公司研发的体外超声消融系统，能够在多普勒超声图像引导下的体外聚焦超声对肾神经的能量传递过程，在治疗过程中能够随着肾动脉的运动自动跟踪、纠正位置。这种新型的治疗仪器使用了一种仿生学上定制的相控阵超声换能器，能产生和聚焦治疗能量到肾动脉的深度，同时能够边定位边治疗。已有一小型自身对照研究验证了该术式的安全性和有效性[20]：在该原理研究实验中，研究人员利用了靶向导管在肾动脉内定位的条件下对24例难治性高血压患者进行外部聚焦超声肾交感神经消融，追踪随访6个月后，受试者平均收缩压降低了27mmHg。随着研究的深入开展，研究人员对23例诊室收缩压≥160mmHg且服用至少3种降压药物的难治性高血压患者进行了完全无创的超声介导的RDN，术后6周后的研究结果表明，入组患者平均诊室收缩压下降23mmHg[21]。目前，一项用于验证靶向超声介导的RDN与假手术效果比对的多中心随机对照试验正在火热进行中。如果这项研究能够显示治疗组血压显著下降，那么超声介导的RDN可被证明是治疗难治性高血压的一种新型、有效、无创的治疗手段。

近5年来，RDN在治疗难治性高血压的道路上举步维艰，尽管SYMPLICITY HTN-3设计严谨，但其操作的漏洞和器械的缺陷，使其结论难以令人信服。到目前为止，研究人员一直无法确切证明这些RDN策略优于单纯药物治疗。SPYRAL HTN-ON MED和RADIANCE-HTN SOLO研究获得的成功，对RDN技术的发展而言，既是里程碑，也是新开端，我们期待更大样本量的研究来进一步证实，RDN是否能够造福广大的高血压人群。