长期口服雷贝拉唑对冠心病PCI术后双联抗血小板疗效的影响

简新闻，樊泽元，季汉华，李 莉

冠心病患者在经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)术后，使用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗已经成为常规方案[1]。但双联抗血小板治疗增加了胃肠溃疡和胃肠道出血的发病率，尤其是对消化道出血高风险患者[2-3]。因此，使用双联抗血小板的患者常常同时接受质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI)的治疗。有研究表明PPI可能会减弱氯吡格雷的抗血小板作用，增加血栓形成的风险[4-5]。雷贝拉唑属于新一代质子泵抑制剂，具有较强的胃肠粘膜保护作用，其对氯吡格雷作用影响存在争议[6-7]。本研究利用血栓弹力图检测到血小板的抑制率，并随访患者1年发生的不良心脏事件发生和出血情况，评价了长期口服雷贝拉唑对双联抗血小板作用的影响及临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选2015年1月至 2016年11月在我院心内科住院并行择期PCI治疗的冠心病患者189例。患者术前立即给予双联抗血小板药物治疗，并给予雷贝拉唑(江苏济川药业公司)20mg口服，1次/d，预防消化道出血。如患者无消化道症状或上消化道出血高风险情况，则7天后停药；反之，则给予雷贝拉唑20 mg 1次/d长期口服3月，3月后间断服用雷贝拉唑。根据是否长期口服雷贝拉唑分为实验组和对照组。实验组为雷贝拉唑治疗组，入选64例，其中男性41例，女性23例,平均年龄(68.55±9.25)岁；对照组，入选125例，其中男性87例，女性38例，平均年龄(65.25±7.32)岁。上消化道出血高风险标准:①既往有过上消化道出血病史，12个月内无活动性出血；②既往胃镜检查为糜烂性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、食道胃底静脉曲张。排除标准:①对阿司匹林、氯吡格雷禁忌的患者；②2周内的急性心肌梗死；③严重感染、血液性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤患者。本研究通过医院医学伦理委员会审批。

1.2 研究方法 术前长期服用阿司匹林者，术前仅给予氯吡咯雷(杭州赛诺菲公司)300mg口服，术前未服用阿司匹林者，术前给予阿司匹林(拜耳医药公司)300 mg及氯吡咯雷300mg口服，术后均给予阿司匹林100mg/日，氯吡咯雷75mg/日。术后1周查二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA) 途径诱导的血小板抑制率。记录患者临床特点和术后5天血小板抑制率，随访1年观察患者发生的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)，包括不稳定型心绞痛、非致死性心肌梗死、靶血管血运重建和心脏性死亡，同时观察消化道出血发生情况。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0 统计软件作统计学分析，两组计数资料比较采用卡方检验，计量资料比较采用t检验或秩和检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的基本临床资料在年龄、性别、体重指数(body mass index，BMI)、冠心病家族史、吸烟、既往高血压、糖尿病、血脂异常、心肌梗死病史、介入治疗史等方面无明显差异(P>0.05，见表1)。两组术后5天AA途径抑制率和ADP途径抑制率差异均无统计学意义(P>0.05)；1年后实验组其AA途径抑制率和ADP途径抑制率与术后5天比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2、表3 。

表1 实验组(雷贝拉唑)与对照组患者的基本临床资料比较

表2 实验组(雷贝拉唑)和对照组患者术后5天后血栓弹力图的比较

表3 实验组(雷贝拉唑)患者术后5天和1年后血栓弹力图的比较

2.2 1年随访两组发生的MACE事件无差异(P>0.05)。其中，实验组1例发生非致命性心肌梗死，1例发生不稳定心绞痛；对照组1例发生靶血管重建，1例术后3月发生严重心衰死亡，2例发生不稳定性心绞痛。两组消化道出血方面：实验组发生率4.7%，对照组4.0%，两组无明显差异(P>0.05)，其中，实验组发生上消化道出血3例，均为小出血(1例为呕咖啡样物，2例为黑便，胃镜证实均为消化道溃疡伴出血)，停服阿司匹林1周，止血后，继续雷贝拉唑和两联抗血小板；对照组发生上消化道出血5例，其中2例为便潜血阳性，未停双联抗血小板，给予泮托拉唑钠治疗，便潜血阳性转阴后，继续给于泮托拉唑钠治疗1月后，停用PPI制酸药，3例患者(1例为黑便患者，1例呕咖啡样物患者，胃镜证实均为2例为急性糜烂出血性胃炎，1例十二指肠溃疡伴出血)停服阿司匹林1周，止血后，继续两联抗血小板，并给予泮托拉唑钠治疗1月。两组均无大出血发生，两组患者治疗前后肝、肾功能无明显变化。

3 讨 论

氯吡格雷是噻吩吡啶类抗血小板药，本身无活性，在肝脏内需经细胞色素 P450同工酶调控，生成具有活性的代谢产物，该活性产物选择性抑制二磷酸腺苷与血小板膜受体P2Y12的结合，产生抑制血小板活化和聚集的效应，其中 CYP2C19是主要的调控酶。研究表明，氯吡格雷和PPI经同种CYP 酶代谢时可产生竞争性抑制，降低了氯吡格雷的抗血小板作用，氯吡格雷合用 PPI可能会增加心血管不良事件的风险[4-5]。另有研究显示，PPI在肝脏的代谢具有跟氯吡格雷同样的代谢途径，也是通过CYP450系统，主要的同工酶是CYP2C19和CYP3A4[6-10]。雷贝拉唑属于新一代质子泵抑制剂，与奥美拉唑比较，其在吡啶环和苯并咪唑环上进行了不同的基团取代，对H+-K+-ATP酶产生强的非竞争性抑制作用，其Pka值较高(越高的Pka值则意味着药物解离速度越快，因而活化能力越强)，对胃酸分泌产生更持久和稳定性抑制作用，更迅速促进溃疡面愈合和保护胃肠黏膜[8]。

血栓弹力图(thrombelastography，TEG)分析仪在国际上已经广泛用于冠心病抗栓治疗、评估血小板活性和抗血小板效果等方面[11, 12]。在本研究中我们使用它来评价服药后血小板抑制情况。血小板聚集的抑制可以通过抑制环氧化酶减少TXA2 生成途径，也可以通过抑制 ADP 受体途径，血栓弹力图 AA途径诱导的和ADP途径诱导的血小板聚集率就是利用以上的原理。从表2和表3可以看出两组之间AA 途径抑制率和ADP途径抑制率比较差异均无显著性(P>0.05) ，说明两组之间阿司匹林和氯吡咯雷对血小板的抑制作用没有差别。研究组患者同时长期口服雷贝拉唑，1年后与术后5天检查的AA 途径抑制率和ADP途径抑制率比较无明显差异(P>0.05)，表明雷贝拉唑长期服用对氯吡格雷抑制血小板的作用影响较小，可能与雷贝拉唑很少通过 CYP2C19 和 CYP3A4 代谢，80%由非酶途径降解成雷贝拉唑硫醚，从而较少影响氯吡咯雷的代谢有关[13,14]。两组患者支架置入术后1年随访，MACE发生方面均无明显差别，表明双联抗血小板基础上加雷贝拉唑，并未增加不良心脏事件。两组患者1年随访，其发生出血事件均无差异，表明雷贝拉唑对冠心病合并消化道出血高风险患者具有出血预防作用。

本研究表明长期口服雷贝拉唑对冠心病合并消化道出血高风险患者具有良好的胃肠保护作用，其对双联抗血小板未见明显影响，安全性良好。但还需要大样本随机对照研究进一步的证实。