性激素结合球蛋白在多囊卵巢综合征中的研究进展

常惠，于佳瑞，罗茜，沈文娟，文雁，袁鑫,张跃辉*，Chi Chiu Wang，吴效科

(1.黑龙江中医药大学(博士后流动站)；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 150040；3.香港中文大学 香港 999077)

一、SHBG与PCOS诊断

1. SHBG基因多态性与PCOS

SHBG基因可能是多囊卵巢综合征(PCOS)的一个主要决定因素，特定位点的基因多态性会影响血清中性激素结合球蛋白(SHBG)的水平，并推测遗传因素对血清中SHBG浓度起决定作用。因此，通过了解SHBG基因多态性更有助于从分子水平得知PCOS的发生机制。PCOS的临床表现通常在青春期开始，但在青春期健康少女中经常出现的排卵异常和痤疮使得PCOS在青少年中难以确诊。因此检测SHBG水平，对青少年PCOS的诊断是有意义的[1]。在SHBG启动子中已经发现了几种多态性与血清SHBG水平的差异有关。研究最深入的是SHBG基因启动子区TAAAA(n)五核苷酸重串联重复多态性。在PCOS中，SHBG的水平降低，从而导致生物活性雄激素的比例升高，而SHBG启动子区域中(TAAAA)的重复次数增加，可能是PCOS的易感基因位点或与这一区域结合的转录因子相关[2]。但到目前为止，该区域与SHBG启动子结合的转录因子以及TAAAA(n)的重复变化的机制仍未明确[3]。SHBG水平的个体间差异部分是可遗传的。这涉及控制肝脏中SHBG表达的关键转录因子。过氧化物酶体增殖物激活受体G2的基因变体与较强的转录活性和降低的血清SHBG水平有关，可以抑制人类SHBG的转录。肝细胞核因子4α(HNF4A)是代表肝脏中SHBG表达的关键开关，它通过与在转录起始位点上游约20个bp处另一个DR1结合位点结合。这是TATA结合蛋白(TBP)在许多基因启动子中结合的位置。在SHBG启动子中，HNF4A取代TBP并将转录机制引入这个位点，SHBG转录被阻断。因此，HNF4A的产生或功能的遗传异常可能会导致肝脏SHBG的表达减少。SHBG基因多态性中SNPrs858521、rs727428 基因型的高分布可能是PCOS形成的基因水平机制[4]。研究显示[5]，山东地区汉族女性中，PCOS发病及其糖代谢异常与SHBG基因启动子(TAAAA)n重复多态的重复次数及其等位基因、基因表型有关，血清SHBG基因(TAAAA)n重复多态影响血清SHBG，提示SHBG基因(TAAAA)n可能预示PCOS患者糖代谢进展和发生高血压的危险，但不能确定SHBG是最敏感的指标。

2. SHBG与胰岛素抵抗

胰岛素对SHBG具有调节作用，胰岛素分泌增加可抑制SHBG的合成与分泌，而代谢紊乱会进一步加重SHBG水平变化从而形成恶性循环，高胰岛素血症的患者血浆SHBG水平降低[6]。胰岛素抵抗(IR)是PCOS患者内分泌代谢异常和生殖功能障碍的病理基础，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)是血清SHBG水平的独立影响因素[6]。研究表明，SHBG与抗胰岛素性稳态模式评估法(HOMA-IR)、空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖(PFG)、黄体生成素和促卵泡生成素比值(LH/FSH)、LH、睾酮(T)、甘油三酯(TG)负相关，低SHBG水平的PCOS患者各项性激素、糖代谢及IR相关指标更易发生失衡或紊乱，故SHBG可作为评估PCOS患者糖代谢异常及IR的重要方法[7]。SHBG与BMI、腰围/臀围比值呈负相关，肥胖加重了SHBG的进一步降低，使PCOS患者发生IR的可能性增加。在PCOS患者中SHBG预测IR的风险值约为88 mmol/L，SHBG低于88 mmol/L的PCOS患者近期发生糖脂代谢紊乱的程度较重[8]。PCOS患者合并高雄激素血症更容易出现高胰岛素血症，IR和SHBG异常[9]。在PCOS中，SHBG的水平降低，从而导致生物活性雄激素的比例升高。年龄、性别、类固醇浓度、肥胖等多种因素都与SHBG浓度和IR的影响有关，导致SHBG浓度与IR的因果关系难以得到证实，而胰岛素可以抑制SHBG的肝脏合成，因此推测低SHBG可能是IR的结果，而不是原因，但这一推论有待进一步证实[10]。

3.SHBG与高雄激素血症

高雄激素血症是PCOS重要的特征，卵巢局部高雄状态和循环中雄激素水平高。内分泌检查可见血中睾酮或雄烯二酮升高，可以阻碍卵泡的生长发育，导致临床的无排卵或稀发排卵，表现为闭经或月经稀发；同时，高雄激素血症可引起多毛、痤疮、脱发等临床症状，还有很多高雄激素血症PCOS患者出现IR。高浓度胰岛素及胰岛素样生长因子(IGFS)均由SHBG水平升高引起。目前研究证明，胰岛素水平与雄激素水平呈正相关，高胰岛素血症可以引起高雄激素血症[11]。胰岛素是SHBG代谢的重要调节参数，高浓度胰岛素还可促进IGFS的生成，并降低血浆类胰岛素生长因子结合蛋白合成。IGFS水平增加，活性增强，从而导致雄激素的合成增多，表现为高雄激素血症[12]。高胰岛素血症会降低肝脏内SHBG的合成，从而降低循环SHBG水平[13]。胰岛素在促性腺激素细胞中增加LH分泌从而增加卵巢雄激素的分泌。LH和LH/FSH大于2是常见的PCOS实验室检查诊断指标。由于LH可变性，决定因素可能会有所不同，因此小于2的比值并不能完全排除PCOS，尤其是在PCOS患者由应激或饮食引起的下丘脑性腺机能减退的情况下。升高的LH刺激了卵巢雄激素的分泌，这也导致了PCOS患者的雄激素过多[14]。研究发现，伴有 IR的PCOS患者和非IR的PCOS患者LH、T、LH/FSH 与对照组比较差异有显著性，SHBG与T呈负相关，提示SHBG水平下降，睾酮合成减少，血清中游离睾酮增多，表现为高雄激素状态。SHBG与雄激素的亲和力比雌激素更高，可以与血中约80%的雄激素结合。当SHBG浓度发生明显变化时，体内雌、雄激素变化，二者平衡被破坏，IR程度严重[15]。因此，SHBG是判定PCOS高雄激素血症严重程度的重要参数。

二、SHBG对PCOS远期并发症的预测意义

研究发现，PCOS妇女糖尿病、糖耐量受损、代谢综合征的发病率是普通人群的3倍[16]。PCOS 患者血清 SHBG 降低是其远期并发症T2DM、MS等的危险因素。因此，对于PCOS患者，不仅要关注激素水平，对低水平SHBG的PCOS患者应及早关注，对患者糖代谢状况进行监测，预防疾病的发生。

1.2型糖尿病(T2DM)

SHBG水平的下降与T2DM发展的风险增加有关。此外，患有PCOS、排卵异常和高雄激素血症的女性，T2DM的风险增加，而这些女性的SHBG水平会降低。因此，SHBG可能是T2DM一种早期和敏感的生物标志物。在患有T2DM的成年人中SHBG水平较低，表明SHBG低水平可预测糖尿病风险。研究表明[17]，通过限制热量摄入和二甲双胍治疗能达到减肥效果，结合生活方式的改变，可以改善T2DM，而这些患者血清SHBG经过治疗后升高，提示T2DM和SHBG相关。对于女性而言，SHBG水平降低也是T2DM事件的独立危险因素[18]。SHBG水平与T2DM风险之间关系的复杂生物学机制尚不完全清楚。孟德尔的随机研究报道，携带特定的SHBG单核苷酸多态性(SNPs)会影响T2DM的风险。rs6259多态性载体的SHBG水平较高，T2DM风险较低，rs6257型SNP载体的SHBG水平较低，T2DM风险较高。研究显示，rs1799941 SNP的存在与SHBG浓度的增加以及T2DM在年龄、性别和BMI校正后的风险降低有关[19]。其他几项研究SHBG基因编码和调控区域的多态性的研究也得出了相同的结论，降低SHBG水平的多态性增加了T2DM的风险，而提高SHBG水平与降低风险相关[20]。基于SHBG的生理功能，可以推测SHBG与T2DM的关系可能是由于SHBG对性激素生物利用度的间接影响。SHBG与T2DM风险之间的关联显著，可以将SHBG水平作为T2DM独立危险因素。这些研究发现SHBG中有几个多态性与IR和T2DM有关，认为SHBG的生理学改变可能是疾病发病机制之一。此外，SHBG可以通过激活特定的血浆受体直接介导细胞表面信号、细胞传递和性激素的生物作用。在靶组织水平上，不与性类固醇结合的SHBG部分具有结合质膜高亲和力受体的能力。可变生物效能的性类固醇可以激活锚定的SHBG-RSHBG细胞膜受体复合物，活化复合物可以有激动剂或拮抗剂作用。SHBG-RSHBG复合物对雌激素有直接的细胞拮抗作用；SHBG可能与细胞雌激素受体相互作用，从而引发抗雌激素反应。SHBG受体复合物的具体下游效应值得进一步的研究，因为这可能有助于阐明将SHBG与T2DM联系的潜在机制[21]。

2.代谢综合征(MS)

IR、脂代谢异常、糖耐量受损都是代谢综合征的范畴，使PCOS患者远期患心血管疾病的风险增大。研究发现[22]，SHBG是预测PCOS患者并发MS的风险因子，SHBG也是PCOS的IR的风险因子。在分析SHBG与MS相关性时，将年龄、性别、体重指数、腰臀比和HOMA-IR校正之后，发现SHBG与MS之间仍然有显著的负相关性。研究表明，SHBG与MS都呈显著负相关。IR可能是SHBG与MS之间的联系。多元回归分析显示，低水平的SHBG与代谢综合征组分成正相关，包括体重，BMI，腰围，空腹血糖[23]。Glueck等[24]发现，14岁的美国女学生的SHBG水平较低，这对10年后的MS发展起到了积极的预测作用。SHBG水平与腰围和BMI百分位数呈负相关[25]。此外，White等[26]报道，位于SHBG基因(rs1799941)的SNPs与儿童的MS相关。陈国芳等[27]观察短期极低热量饮食对MS患者SHBG的影响，发现限制饮食后SHBG水平较前显著升高，SHBG 的变化与基线 FINS、HOMA-IR、TG水平呈负相关，与基线MS发生呈正相关。SHBG可能是解释短期极低热量饮食能够快速改善 MS 患者的体重、糖脂代谢异常的原因。

3.妊娠糖尿病(GDM)

PCOS妊娠患者GDM的发病率升高，而孕前腰臀比、24周孕期增重及HOMA-IR则是PCOS孕妇GDM的独立危险因素。PCOS患者孕前、孕后应积极针对这些因素进行预防。研究表明[28-29]，妊娠晚期GDM妇女的IR比没有GDM的妇女更大。因此，IR标志物，包括空腹胰岛素和SHBG，被作为GDM的预测因子。SHBG由肝脏产生，由胰岛素负调控，与IR呈负相关[30]。GDM女性妊娠早期的SHBG水平是降低的。然而，孕前的SHBG低水平也可以预测GDM。在一项对美国女性的前瞻性研究中，怀孕前SHBG低水平人群的GDM风险增加了四倍[31]。将SHBG添加到临床风险预测模型中能更准确的预测GDM的发生。研究表明[32]，与健康孕妇比较，GDM孕妇在孕早期发病前SHBG水平较低，而在GDM发病后SHBG水平降低更显著。GDM孕妇发病时血清SHBG水平与HOMA-IR呈显著负相关，IR在调节SHBG方面发挥重要的作用，高胰岛素血症可以抑制SHBG的合成，激素水平发生紊乱，继而引起糖、脂肪代谢紊乱，使IR进一步加重。GDM孕妇发病时血清SHBG降低的程度有预测其妊娠结局的价值。

4.乳腺癌、子宫内膜癌

由于SHBG对性类固醇平衡的影响，其与乳腺癌等激素依赖性肿瘤的发展有关联。绝经后妇女的乳腺癌与SHBG水平降低有关，而这不适用于绝经前妇女，高SHBG水平与激素依赖型乳腺癌的雌激素受体阳性相关[33]。在分子水平上，乳腺癌、SHBG和雌二醇之间的连接可以通过两种协同机制来解释：首先，SHBG能够在血浆中结合雌激素，从而降低其游离分数；其次，SHBG与乳腺癌细胞的膜结合所诱导的通路与雌二醇诱导的通路交叉对接，并以一种抗增殖的方式对其进行修饰。因此，SHBG减弱了乳腺癌细胞中的雌二醇水平，导致细胞生长和增殖减缓[34]，评估肿瘤局部SHBG表达可提供比单纯SHBG血清水平更有价值，卵巢癌细胞与高SHBG表达相关联。另外，SHBG基因距抑癌基因P53仅30 kb，SHBG基因P53缺失或突变常常发展为乳腺癌及其他性激素相关的癌症[35]。绝经后女性血清高SHBG水平与子宫内膜癌低风险有关[36]。性激素分泌异常是子宫内膜癌发生的重要因素，SHBG可以调整循环雌激素、雄激素的生物利用度，并调节靶细胞的信号通路，因此血清中SHBG水平与内膜癌的危险呈负相关。在SHBG基因中，特定的SNP位点与血清SHBG水平的个体差异具有相关性，SNP(rs6259)能增加SHBG的半衰期，并与生殖组织癌症的改变风险有关，SNP(rs6258)降低了SHBG对类固醇配体的亲和力。研究发现[37]在SHBG基因中，SNP的多个位点(Asp327Asn(rs6359)、rs13894、rs85821等)对子宫内膜癌的影响，特别是在绝经后女性中发现Asp327Asn(rs6359)基因多态性与血浆中SHBG水平及雌二醇水平相关，能降低子宫内膜癌发生的风险[38]。

三、总结与展望

综上，SHBG基因的多态性影响着PCOS的表型，是PCOS的重要检测生物标志物，与IR和高雄激素血症密切相关。另外，SHBG与PCOS的T2DM、MS、GDM和乳腺癌、子宫内膜癌等远期并发症有关。通过早期对SHBG的检测，预测PCOS的表型并结合其他检测手段对PCOS的并发症T2DM、MS、GDM和乳腺癌、子宫内膜癌等进行早期预测，可以为临床治疗和早期干预提供一定参考价值。