茶及其功能成分对PM2.5诱导肺部疾病及预防与防治实验研究进展

牛 丽，李自强，钟晓红，刘仲华*

（1.湖南农业大学 园艺园林学院，湖南 长沙 410128；2.湖南农业大学 茶学教育部重点实验室，国家植物功能成分利用工程技术研究中心，湖南省植物功能成分利用协同创新中心，湖南长沙 410128）

随着社会科技的不断发展与进步，生产和生活的工业化进程带来经济效益快速发展的同时也带来了一系列的生态环境问题，如雾霾等。雾霾主要是由化学成分复杂的颗粒物（particulate matter，空气动力学直径≤2.5 μm，PM2.5）释放到空气中造成的[1]。人的呼吸系统直接暴露于大气环境中，PM2.5、超细颗粒物 （ultra fine particles，UFPs）及其吸附污染物易越过呼吸系统的防御机制，直接通过呼吸入肺或者直接通过皮肤接触的方式进入机体，产生毒性[2-4]。据近年来的流行病学调查研究表明，肺部疾病的发病率和死亡率与环境中PM2.5的暴露息息相关[5]。根据北京市卫生统计相关资料显示，肺癌在北京市恶性肿瘤的死因中已居首位[6]。Nunes KV等[7]研究结果表明，长时间暴露在空气细微颗粒物中，会对人的多个身体系统产生有害影响。长期暴露于空气中PM2.5会诱发产生过量的活性氧 （reactive oxygen species，ROS），过量的ROS不仅损伤细胞膜、蛋白和核酸，还可以激活转录因子核因子-kappa B（NF-KB），促进促炎细胞因子分泌，如白细胞介素-8（Interleukin-8，IL-8） 表达[8]。空气中PM2.5颗粒可加重哮喘和急性支气管炎等炎症性疾病，甚至可引起急性心脏病发作，或导致糖尿病、心血管疾病和肺癌等慢性疾病[9-10]。到目前为止，已有6个前瞻性研究提示，长期暴露空气污染物中可能增加肺癌的危险性，主要与大气中PM2.5浓度有关[11]。

茶是人们日常生活中最常见的天然健康饮品之一，在一些慢性疾病的发病机理研究中，茶叶及其提取物得到越来越广泛的应用。并且，已有不少研究表明茶叶及其提取物能有效的保护肺组织的正常功能，对肺部疾病等具有一定的防治效果。本文综述了空气中PM2.5对呼吸系统的影响及茶叶对肺部疾病的防治作用研究进展，旨在为茶叶及其功能成分的开发与利用提供参考。

1 PM2.5导致肺等相关疾病情况

相关研究报道显示，由于大气污染，PM2.5和UFPs漂浮于大气环境中，我国每年因城市大气污染而造成的呼吸系统门诊病例达35万人[12]。空气中PM2.5可使患有支气管哮喘、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病等慢性呼吸系统疾病者的病情急性发作或急性加重；对于老年人来说，长期处于雾霾环境还容易诱发急性心血管等疾病，甚至会提高肺癌的发病率[13]。

国内外学者针对空气中PM2.5的浓度与肺相关疾病的发病率的相关性进行了调查研究。谢鹏等[14]采用Meta分析了PM2.5的浓度与相关疾病的病死率的相关性，结果显示，我国空气中PM2.5浓度每增加10 μg/m3，人群急性病死率和呼吸系统疾病的病死率分别增加0.40%和1.43%。而在西安的一项研究调查[15]发现，空气中PM2.5浓度每升高100 μg/m3，人群总死亡率及呼吸系统疾病、冠心病、心血管疾病、脑卒中和慢性阻塞性肺气肿（COPD）的病死率分别增加4.1%和8.3%、8.3%、6.2%、5.1%及7.3%，表明空气中PM2.5浓度的升高会增加相应疾病的病死率。英国James,M C等[16]研究PM2.5与肺活量之间的关系。选用60例患不同程度哮喘的成人患者志愿者为对象，在PM2.5和UFP短时间暴露（2 h），结果显示，志愿者的第1秒用力呼气量（forced expiratory volume in 1 second，FEV1） 降低约 6.1%（P＜0.001），用力肺活量（forced vital capacity，FVC） 降低约 5.4%（P＜0.005），且哮喘越严重的志愿者，其FEV1和FVC的下降幅度越大。

以上研究可见，空气中PM2.5不仅导致不同程度肺损伤，还诱发机体心、肺等多个组织发生病变。

2 PM2.5致损肺相关疾病的机制

人体的呼吸系统与外界大气相通，病毒、细菌、支原体、衣原体等外界病原体以及其他有毒物质很容易通过呼吸道侵入体内，诱发支气管炎、肺炎等常见的呼吸道感染性疾病。而大气中的PM2.5常常作为多种病原体或有毒物质的运载体被人体吸收后长期停留在呼吸道，积累沉积在肺间质内引发慢性炎症反应和氧化损伤，在一定程度上降低了机体心肺正常功能，增加了呼吸道感染性疾病的发病率和组织细胞功能损伤[17]。此外，PM2.5还可通过刺激内质网应激反应和促进细胞凋亡等途径影响呼吸系统。

2.1 氧化应激

早期研究表明，细胞氧化应激是导致身体伤害的主要原因。由于大气中PM2.5表面附着的病原体（病毒、细菌、支原体、衣原体等）、金属元素（铁、铜、锌、锰等）以及有机成分（氮、硫等）等能够在机体细胞中诱导产生大量的自由基，消耗抗氧化成分，引起机体细胞发生氧化应激[18-19]。自由基的存在，降低抗氧化物酶，如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等的活性，破坏肺泡上皮细胞膜的正常结构。

有相关研究表明[20-21]，PM2.5暴露能显著升高脂肪氧化反应标志物丙二醛（MDA）和DNA氧化损伤的重要预测因子8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxy-deoxyguanosine，8-OHDG）的含量。Donaldson等[22]的研究也指出大气可吸入颗粒物中很多化合物与肺细胞中的氧化损伤有关，其中最有可能的是有机化合物和过渡金属。Li等[23]发现PM2.5暴露能够诱导大鼠肺部的损伤作用，其机制可能与线粒体分裂/融合功能失调、ROS生成、线粒体脂质过氧化及细胞内稳态失调有关。程硕等[25]的仓鼠肺成纤维细胞毒性研究显示，一定浓度范围内的PM2.5能引起仓鼠肺成纤维细胞的氧化损伤，影响DNA的复制，阻碍细胞增殖生长，导致细胞死亡。

此外，PM2.5暴露产生的自由基可损害血脂、蛋白质和DNA等生物大分子的结构和功能而导致靶细胞和组织的损害[26]。

2.2 免疫反应

大量研究发现，PM2.5可引起呼吸系统免疫功能的改变。支气管上皮细胞和肺泡巨噬细胞是人机体抵御空气中PM2.5的第一道防线，大部分吸入性颗粒物可通过气管和支气管壁的黏液流动和有规律的纤毛运动排出体外，而部分细微颗粒物则通过呼吸系统进入或沉积于肺部[27]。

PM2.5或者所携带的有毒物质可通过一系列下游信号转导通路激活NF-KB，导致促炎介质和趋化因子的合成增加，如白细胞介素（interleukin，IL） -1、IL-6、肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosisfactor-α，TNF-α）等。这些促炎介质和趋化因子不仅介导局部炎症反应，还可引起肺泡巨噬细胞介导的免疫反应延迟或抑制，易导致人体呼吸系统感染，如肺炎链球菌的易感性增加[28-29]。Shukla等[30]用PM2.5染毒肺泡上皮细胞后，细胞可释放一系列与炎症反应和炎症细胞增殖相关的细胞因子，诱发或加重支气管炎和哮喘等一系列呼吸系统疾病。此外，朱坦等研究表明，氧化应激反应可持续激活核因子-KB（nuclear factor-kappa B，NF-KB），使炎症反应加剧，甚至发展成慢性炎症[24]。

2.3 DNA损伤

PM2.5携带有种类和数量繁多的有机化合物，其中，苯并（α）芘（BaP）的多环芳烃物质很容易造成DNA损伤。损伤信号会启动一系列信号级反应，通过诱导细胞损害的有关基因和通路引起细胞内DNA合成改变等，最终导致肺部疾病的发生[31]。

Mehta等[32]的研究证实，空气中PM2.5所携带的多环芳烃和硝基化合物，不仅损伤DNA，抑制基因修复，且促进损伤的DNA片段的复制，最终引发癌变的发生。Zhou等[33]在暴露于不同浓度的PM2.5（采集于中国北京）16HBE细胞实验中，同时检测了539个可能与PM2.5诱导16HBE细胞损害有关的基因和通路的基因。结果发现，当16HBE细胞暴露于25 μg/mL的PM2.5时，有283个基因表达上调，256个基因表达下调，与对照组相比，表达差异均具有统计学意义。Gu等[34]通过试验发现，PM2.5通过影响Notch信号通路参与了COPD小鼠的免疫失衡，PM2.5可以促进Notch信号通路的过度激活加重COPD。

3 茶及其功能成分对肺部疾病的防治作用

茶叶中含有茶多酚、多糖、氨基酸等功效成分，相关研究[35]表明，茶叶及其提取物中的功能成分物质具有降血脂血糖、保肝护肝、预防心脑血管疾病和抗氧化等作用，这些物质能影响某些急性或慢性疾病的发病机制，甚至可以预防肿瘤的发生和在抗肿瘤的机制上起到很重要的作用。

3.1 茶与肺癌

大量细胞和动物实验证明，茶叶及其提取物尤其是茶多酚类物质能够有效地降低肺组织肿瘤的发生率[36-38]。许小琴等[37]通过研究肺癌发病率与饮茶时间的关系，发现饮茶能有效降低非吸烟者肺癌的发病率，且与饮茶时间呈正相关。Bonner和Rothman[39]的试验结果表明绿茶可以抑制氧化应激和DNA损伤，降低患肺癌的风险。

杨美兰等[40]通过将肺鳞癌PC10细胞接种于小鼠体内，在皮下注射各组茶多酚药物。结果表明，茶多酚可上调Caspase-3表达，并下调Bcl-2表达，促进小鼠体内肺鳞癌PC10细胞凋亡。刘淑红等[41]也通过建立Lewis肺癌的C57BL/6J小鼠模型，再灌服不同浓度剂量的茶多酚。试验结果显示，茶多酚可使灌服茶多酚小鼠体内血清抗氧化物酶（Superoxide dismutase,SOD）与谷胱甘肽（Glutathione,GSH）活性增强，丙二醛 （MDA）含量降低，胸腺指数和脾脏质量增加，小鼠免疫力增强，明显抑制肿瘤的生长，表明茶多酚通过抑制脂质过氧化反应来抑制肿瘤细胞的生长，从而产生抗癌作用。

谢珏等[42]发现在茶多酚作用下，肺癌A549细胞周期被阻滞于G0/G1期。Milligan等[43]的研究表明EGCG可以抑制一些肺癌细胞株中的细胞增殖，是细胞增殖的有效抑制剂。LuQY[44]等研究发现茶多酚能诱导癌细胞凋亡，主要是通过COX-2信号通路实现。李伟等[45]的试验研究中发现，茶叶提取物包括EGCG、茶黄素-3'、3'-双没食子酸酯（TFDG）等均能有效促进体外培养的人肺腺癌A549细胞的凋亡，且EGCG的作用最强。这一研究结果与陆网坤等[46]研究结果一致，表明绿茶提取物可显著抑制A549细胞的体外增殖。

茶叶及其功能成分对机体表现出氧化应激、抗细胞凋亡及抗炎症等保护作用，这些研究结果提示，茶叶及其功能成分可能有助于预防及缓解PM2.5引起的肺部相关疾病的发生及恶化。

3.2 茶与慢性阻塞性肺疾病

大气中可吸入颗粒物，如香烟烟雾，是导致慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）发生及恶化的主要因素[47]。

有相关研究[48-49]表明，茶叶提取物及多酚类物质能通过抑制氧化应激有效预防和缓解COPD的发病。Chan K.H.等[50]对大鼠进行每天香烟PM2.5暴露1 h并持续5 d建立COPD动物模型，并用绿茶提取物灌胃后分析发现，绿茶提取物显著降低香烟PM2.5暴露诱导的大鼠体内氧化应激水平，使大鼠肺组织的SOD及CAT活性恢复至正常值水平。Syed等[51]发现，没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）通过激活NF-kB信号通路抑制了由香烟烟雾提取物 （CSC）诱发的COPD。大量摄入儿茶素及水果等抗氧化食品对COPD有预防及缓解作用[52]。

3.3 茶与肺纤维化

空气中PM2.5暴露已被报道能够促进肺纤维化的发生[53]。Furuyama等应用胶体金或巧光标记的聚苯己稀颗粒灌注小鼠气道，15 min后在肺泡上皮细胞的胞吞小体内观察到颗粒的存在[54]；体外培养的人肺泡上皮细胞也能够直接摄取UFPs[55]。通过这些试验，我们发现，空气中的PM2.5和UFPs可能作用于肺泡上皮细胞引发后续的肺纤维化过程。

周艳等[56]研究茶叶中EGCG在博莱霉素致大鼠肺纤维化中的作用，发现EGCG能通过下调大鼠TGF-β1表达减轻大鼠肺泡炎症和肺纤维化程度。连丽燕等[57]研究表明EGCG能减少实验性肺纤维化大鼠肺组织中胶原沉积，降低肺系数，提高T-AOC和SOD水平，减轻肺部的病理损害，表明EGCG对博莱霉素诱导产生的大鼠肺纤维化有一定的抑制作用。

3.4 其他

徐丽倩[58]等试验结果表明，茶多酚和黄芩苷能下调百草枯致大鼠急性肺损伤中的缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和转化生长因子-β1（TGF-β1）表达，表明茶多酚可以防治肺部损伤。

4 结语与展望

国内外关于茶及其提取物对空气中的PM2.5诱导肺部相关疾病的研究取得了一定的进展。通过已有的试验研究总结发现，PM2.5本身是有毒物质，且可成为其他有毒物质或重金属的运载体，是一种成分较为复杂的复合物。随着季节和环境的变化，PM2.5导致肺组织损伤的程度和机制也会不同[59-60]。相关学者从细胞实验和动物实验探讨了空气中的PM2.5主要通过氧化应激诱发肺部相关疾病。

目前市场上预防空气中的PM2.5致损的药物并不多见，面对由空气中的PM2.5导致的肺部相关疾病越来越多，开发具有防治肺部相关疾病的功能产品研究工作前景广阔、意义深远。茶叶是一种具有较好的抗氧化性、消炎、清除自由基等功效的健康饮品[61-62]，通过饮茶来增强机体免疫力、减少空气中的PM2.5给机体带来的伤害已成一种研究趋势。因此，进一步深入研究茶叶提取物对PM2.5诱导的肺相关疾病作用机制，开发含茶叶功能成分的新产品，可充分发挥茶叶的保健作用，促进全民健康水平。