硝黄细辛贴治疗小儿肺炎喘嗽（痰热闭肺证）的随机对照研究*

董秀兰 许 华 叶竟妍 陈治珍 刘 华 张雪丽

（广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405）

支原体肺炎（MPP）是由肺炎支原体（MP）感染引起，临床表现以刺激性干咳、痉咳为主，部分患儿伴持续性发热、喘息、气促、咯痰为特征，属中医学“肺炎喘嗽”范畴。西医治疗主要是常规的抗感染及对症治疗，但比较容易反复发作。穴位贴敷作为中医外治特色疗法，对小儿肺炎有良好的作用。《小儿肺炎喘嗽中医诊疗指南》中指出穴位贴敷可用于小儿肺炎喘嗽中肺部湿性啰音持续不消者［1］。广州中医药大学一附院研制的硝黄细辛贴在临床已使用多年，经过临床检验，证明对症状缓解有较好的治疗作用。因此，本研究主要观察硝黄细辛贴治疗小儿支原体肺炎（痰热闭肺证）的临床疗效，观察其对肺部免疫炎症，尤其是对转化生长因子-β1（TGF-β1）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-17（IL-17）近期及远期水平的影响。为其临床使用提供依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 西医诊断标准采用 《诸福棠实用儿科学》MPP诊断标准，及2007年中华医学会儿科学分会呼吸学组和《中华儿科杂志》编辑委员会制定的儿童社区获得性肺炎管理指南（试行），支原体肺炎诊断标准［2］。中医诊断标准参照中华中医药学会儿科分会2008年制定的小儿肺炎喘嗽中医诊疗指南，符合肺炎喘嗽的诊断，证候分型为痰热闭肺证［1］。纳入标准：符合MP肺炎的诊断标准；近2个月无任何其他感染症状且既往未诊断患有免疫性疾病；近2个月内未应用免疫球蛋白、干扰素等免疫调节剂；年龄为2～7岁（含7岁）；本研究经医院伦理委员会批准，患儿家长对治疗方案知情同意，自愿参与本研究，符合医学伦理要求。排除标准：伴有心、肝、肾及造血等系统严重原发性疾病；精神病患儿；对外用药物过敏或不能配合治疗；家长依从性差或同时采用其他治疗方案。

1.2 临床资料 选取2016年6月至2017年8月广州中医药大学第一附属医院儿科收治的支原体肺炎患儿65例，采用简单随机分配的方案，随机分为治疗组34例与对照组31例。两组患儿年龄、性别、服药前发热时间、咳嗽天数、证候积分差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

表1 两组患儿临床资料比较

1.3 治疗方法 对照组给予口服希舒美10 mg/（kg·d）（阿奇霉素干混悬剂，国药准字 H10960112，辉瑞制药有限公司生产）3个疗程。第1疗程希舒美口服5 d，停2 d；第2疗程希舒美口服3 d，停4 d；第3疗程再予希舒美口服3 d，疗程结束。同时予安慰剂贴，穴位选择与用法同硝黄细辛贴。治疗组给予口服希舒美，口服方法及疗程同对照组，同时予硝黄细辛贴外敷，选取双定喘、双肺俞、膻中、天突等穴位。敷贴时间：2～4岁，1 h；4～6 岁，1.5～2 h；6 岁以上 2～2.5 h。 外敷从入组开始，直至疗程结束，每日1次，以皮肤潮红为度。硝黄细辛贴药物组成：将大黄、芒硝、细辛按2∶2∶1的比例由本院药剂科制剂室研末，医护人员按需将药末以姜汁调成膏状，做成约1 cm×1 cm大小的方块状药饼，置于穴位贴敷片上，用时贴于所选穴位上。安慰剂贴：由怀山药、焦糖按1∶1的比例研末，与硝黄细辛散剂型、剂量相同，并以姜汁调成膏状，置于穴位贴敷片上，用时贴于所选穴位上。两组均常规给予对症、支持治疗，疗程17 d。

1.4 观察指标 观察两组治疗前后支原体肺炎的症状及体征变化，包括发热、咳嗽、喘息程度、肺部啰音、痰的颜色性状等；观察两组治疗后证候积分，住院时间，发热、咳嗽、肺部啰音持续时间、6月内发热、咳嗽复发次数。观察两组临床疗效；疗程结束后1、3、6个月检测两组患儿细胞因子IL-10、IL-17、TGF-β1水平。

1.5 疗效标准 依据《诸福棠实用儿科学》诊断治愈标准进行疗效判定。治愈：体温在1周内恢复正常，咳嗽基本消失，肺部啰音基本消失，X线检查病灶基本吸收。有效：体温1周内下降，咳嗽，肺部啰音，X线检查病灶有明显吸收。无效：体温1周后下降，咳嗽、肺部啰音、X线检查病灶无明显好转。

1.6 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料采用 χ2检验，等级资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表2。治疗组总有效率明显高于对照组（P＜0.05）。

表2 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组治疗后证候积分及主要症状比较 见表3。疗程结束后，与对照组比较，治疗组主要症状证候积分明显下降（P＜0.05）。治疗组的住院时间、咳嗽、发热、肺部啰音等持续时间明显低于治疗组（P＜0.05），随访6个月内发热和咳嗽次数也明显较少（P＜0.05），说明了在希舒美和对症治疗的基础上联合硝黄细辛贴治疗痰热闭肺型小儿喘嗽能够缩短治疗天数，迅速改善患儿咳嗽症状，加快体温恢复和肺部啰音消失，并能有效减少发热和咳嗽的复发次数。

表3 两组治疗后主要症状及证候积分比较（±s）

表3 两组治疗后主要症状及证候积分比较（±s）

组 别 n 证候积分（分） 积分减少（%） 住院时间（d） 咳嗽时间（d） 发热时间（h） 肺部啰音持续时间（d） 发热复发次数（n） 咳嗽复发次数（n）治疗组 34 1.76±1.42△ 94.34±4.96△ 6.35±1.50△ 5.21±1.45△ 26.76±18.69△ 4.94±1.50△ 0.88±0.88△ 1.82±1.38△对照组 31 3.68±2.56 86.60±11.51 8.84±2.16 7.87±2.16 57.61±30.88 7.65±2.21 2.10±1.11 4.16±1.71

2.3 两组炎症因子水平比较 见表4。疗程结束后1、3和 6个月检测 IL-10、IL-17、TGF-β1水平，检测因子的时间主效应均有统计学意义（P＜0.01或P＜0.001），说明随着时间的推移，检测因子的数值具有均出现不同程度的下降；检测因子的时间及处理交互效应均有统计学意义（P＜0.01或P＜0.001）。

2.4 安全性评价 通过观察两组患儿在研究期间使用药物敷贴情况，发现无药物过敏及其他不良反应，未发现对患儿有健康损害。

表4 两组不同时间点IL-10、IL-17和TGF-β1水平比较（pg/mL，±s）

表4 两组不同时间点IL-10、IL-17和TGF-β1水平比较（pg/mL，±s）

与本组治疗1个月比较，*P＜0.01，**P＜0.001；与本组治疗3个月比较，#P＜0.01，##P＜0.001；与对照组同时期比较，△P＜0.001

组 别 时 间 TGF-β1治疗组 1个月 9 926.4±3 704.5△（n＝34） 3 个月 10 282.1±3 463.4△6 个月 4 339.8±1 205.4##△33.88±32.71 22.03±16.55（n＝31） 3 个月 21.45±34.37*14.52±10.96*13 153.7±4 435.7 6 个月 6.48±4.25# 6.45±3.85# 5 970.6±1 370.5#IL-10 IL-17 49.25±43.86△ 19.31±9.67△10.66±7.27**△ 7.21±2.23**△3.74±1.60#△ 3.41±0.97#△对照组 1个月 9 931.1±3 857.3

3 讨 论

MP感染引起的小儿肺炎，以“热”“咳”“喘”“煽”为特征，属于中医学“肺炎喘嗽”的范畴。肺炎支原体肺炎已成为我国5岁以下儿童死亡的第一病因［3］。目前西医主要采用大环内酯类抗生素、激素类等药物为主，以控制炎症，改善通气，预防并发症，虽疗效尚可，但存在耐药性高、容易反复发作等缺点［4-5］。现代西医病理研究认为感染后免疫炎症因子紊乱，促炎性细胞因子及抗炎性细胞因子的平衡失调导致发病［6］。IL-10和TGF-β1是Treg细胞分泌的细胞因子，具有广泛的抑制剧烈免疫反应，抑制促炎细胞因子大量释放的作用［7-8］。 有研究发现 MP感染后模型小鼠，TGF-β1在调节气道高反应和气道中胶原蛋白的沉积起着关键作用，MP 感染可能会导致气道纤维化［9］，TGF-β1 可能为气道纤维化的重要指标。IL-17在机体对抗特殊病原菌的过程中发挥着重要作用，同时，IL-17也具有促炎症因子的作用。有研究发现，IL-17参与MP感染小鼠体内诱导，引起延长炎症反应，及加重免疫损伤的后果［10］。笔者前期研究也发现支原体肺炎患儿细胞因子IL-10、IL-17和TGF-β1水平提高，而导致Treg/Th17平衡失调，引起机体细胞免疫紊乱而出现肺部免疫炎症反应［11］。 因此，IL-10、IL-17 和 TGF-β1 在小儿支原体肺炎的发生、发展和预后等方面具有重要重用。

MP感染后导致的MPP（痰热闭肺证）痰、瘀、热互结，肺气郁闭，而出现的发热、喘息、气促，与现代医学所描述的MP感染后导致全身及局部黏膜免疫炎症反应，肺上皮细胞胶原纤维蛋白沉积，导致气道纤维化，气道高反应性，而易出现发热、喘息、气促不谋而合。研究发现MPP与MP感染后促炎性细胞因子及抗炎性细胞因子的失衡而导致的免疫紊乱有关［12］。

本研究采用硝黄细辛贴外敷穴位治疗小儿MPP（痰热闭肺证），结果表明了其综合疗效显著，能够有效地改善症状，缩短疗程，降低炎性细胞因子水平，减少复发次数等。 修禅［13］和郑丽新等［14］研究也表明大黄和芒硝外敷治疗小儿肺炎具有较好的临床疗效。大黄味苦性寒，具有清热解毒、活血祛瘀的功效。现代药理研究表明大黄含蒽醌类衍生物，其具有改善微循环，降低毛细血管通透性，减少渗出及组织水肿的作用［15］。《本草备药》曰“芒硝味辛、咸、苦，性寒，辛能润燥，咸能软坚，苦能下泄，大寒能除热，能荡涤三焦、推陈致新”，具有清热通经，通便化瘀之功效。应帮智等研究表明芒硝外敷具有通过刺激血管网状内皮系统的增生，而起到增强机体抗炎作用的功效［16］。细辛辛温，入肺，胃、大肠三经，善开结气，宣泄郁滞，外行孔窍而直透肌肤，可将痰瘀之邪透达出表。现代药理研究证实［17］细辛成分中起关键作用的为细辛挥发油，其可使肾上腺皮质功能增强，可显著控制毛细血管通透性的增加、炎性介质释放、炎症的渗出及结缔组织的增生等，这与细辛通络活血、温肺散饮的作用吻合，提示细辛可能在抑制免疫炎症的渗出及抗纤维化方面发挥着重要作用。大黄、芒硝、细辛合用可以起到清热化痰、活血散瘀的作用。肺与大肠相表里，大黄、芒硝通过入皮后发挥其通腑泻热降肺的作用，而促进肺部炎症的吸收。小儿肌肤腠理较薄，生姜汁具有辛温解表、温肺化饮的作用，更有利于大黄、芒硝、细辛透过皮肤孔窍入肺络而发挥作用，而起到改善肺循环，促进肺组织中的炎性分泌物的吸收。

硝黄细辛贴能显著提高肺炎喘嗽 （痰热闭肺证）患儿的临床疗效，缩短发热、咳嗽、肺部啰音等主要症状的治疗时间，降低IL-10、IL-17和TGF-β1水平，减少复发率，在近期及远期疗效上均具有明显优势。