清瘟解毒汤对广泛耐药铜绿假单胞菌相关性重症肺炎的临床研究*

梁洪文 谭福柱 刘 凯 蔡国锋 孙 波△

（1.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；3.黑龙江中医药大学附属第二医院哈南分院，黑龙江 哈尔滨150060）

铜绿假单胞菌是假单胞菌属中的主要别种，作为最常见的院内获得性感染的条件致病菌之一，具有易变异、易定植和多耐药性的特征［1］。近年来随着抗菌药物（尤其是碳青霉烯类）的广泛使用，使得多重耐药铜绿假单胞菌菌株呈现不断增多的趋势，甚至出现广泛耐药铜绿假单胞菌（PRPAE）［2］。重症监护病房（ICU）中患者病情严重，且伴随着初始经验性抗菌药物的应用、侵入性的操作及免疫功能的低下，导致ICU成为医院感染率最高的地方，高达28.7%［3］。因此，ICU常常面临着严重的细菌耐药问题，尤其是复杂、难治的多重耐药菌的出现，给临床治疗带来严峻的考验。重症肺炎常由社区获得性肺炎或医院获得性肺炎发展而来，是呼吸系统常见的急危重症。本病进展迅速，易出现低氧血症、中毒性休克、呼吸衰竭、肾损伤等严重并发症，病死率较高［4］。近来，中医理论治疗重症肺炎疗效确切，越来越受到临床重视［5］。笔者前期通过运用清瘟解毒汤联合常规抗菌药物治疗广泛耐药铜绿假单胞菌所致重症肺炎，取得了较好的临床疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）诊断标准：重症肺炎西医诊断标准参照美国感染性疾病学会和美国胸科协会发布的 《医院获得性肺炎诊断及治疗指南》［6］中相关标准；中医诊断标准参照2011版《社区获得性肺炎中医证候诊断标准》［7］中喘证痰热壅肺证相关诊断标准。2）纳入标准：符合重症肺炎西药诊断标准；符合痰热壅肺证中医诊断标准；连续2 d痰液培养均分离得到铜绿假单胞菌（+++），或痰液、气管内吸引物、肺泡灌洗液细菌定量培养铜绿假单胞菌≥106cfu/m；铜绿假单胞菌药敏结果显示对氨基糖苷类、碳青霉烯类、头孢菌素类、喹诺酮类、青霉素类、单环-β内酰胺类和多黏菌素类抗菌药物存在广泛耐药；体温≥38℃。排除标准：对本次研究中所用药物过敏者；存在严重肝肾功能衰竭者；近期接受放化疗或口服免疫抑制剂者。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 临床资料 选取2017年1月至2017年12月于黑龙江中医药大学附属第二医院重症医学科收治的重症肺炎患者60例，按照随机数字表法分为对照组与治疗组各30例。两组患者临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 1。

表1 两组患者临床资料比较

1.3 治疗方法 两组患者在ICU常规治疗的基础上（包括肠内外营养支持、机械通气、支气管肺泡灌洗、水/电解质和酸碱度平衡治疗），对照组给予0.9%氯化钠注射液100 mL+注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠 （辉瑞制药有限公司，国药准字 H10960113，1.0g/支）3.0 g，每8小时静脉滴注1次，0.9%氯化钠注射液100 mL+注射用硫酸阿米卡星 （江苏吴中实业股份有限公司苏州第六制药厂， 国药准字 H19983921，0.2 g/支）0.4 g，每日1次静脉滴注。治疗组在对照组的基础上给予清瘟解毒汤：生石膏30 g，金银花 15 g，连翘15 g，浙贝母15 g，薏苡仁 15 g，牛蒡子 10 g，枳壳 10 g，重楼 10 g，射干 10 g，枇杷叶 10 g，黄芩 10 g，山药 10 g，粳米 5 g，甘草5 g。由黑龙江中医药大学附属第二医院煎药室煎制，200 mL/袋），200 mL/次，每日 2 次口服治疗。两组患者疗程均为1周。

1.4 观察项目 1）细菌清除率。于疗程结束后评价两组患者铜绿假单胞菌清除率，参照《抗菌药物临床应用指导原则》［8］中相关标准进行评定。清除：治疗后标本中未培养出铜绿假单胞菌。未清除：治疗后标本中仍培养出铜绿假单胞菌。替换：未培养出铜绿假单胞菌，但分离出其他种类细菌，且无明显临床症状，暂不需要治疗。再感染：未培养出铜绿假单胞菌，但分离出其他种类细菌，需要治疗。细菌清除率=清除例数÷总例数×100%。2）急性生理学与慢性健康评分。分别于治疗前后按照急性生理学与慢性健康评价Ⅱ量表［9］（APACHEⅡ）评价两组患者病情程度，其中分数越高，病情越重。3）临床肺部感染评分。采用简化的临床肺部感染评分量表（CPIS）于治疗前后对两组患者肺部感染病情进行评价，评分越高，病情越重。4）血清炎症相关指标的检测。分别于治疗前、后抽取两组患者晨起空腹静脉血5 mL，15 000 r/min离心后取上清液，酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和 C 反应蛋白（CRP）的水平。

1.5 疗效标准 根据患者临床症状、体征、细菌学检查和白细胞计数，并参照2004年版《抗菌药物临床应用指导原则》［8］中的相关标准判定，并计算总有效率。痊愈：临床症状和体征消失、细菌学检查显示阴性，白细胞计数恢复正常。显效：细菌学检查呈现阴性，临床症状、体征和白细胞计数中任意1项恢复正常。进步：细菌学检查显示阳性，临床症状、体征和白细胞计数中任意两项未达到痊愈标准。无效：病情未见明显好转，甚至加重。总有效率=（痊愈+显效例数）÷总人数×100%。

1.6 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组内均数的比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以例数（n）或百分率（%）表示，率的比较采用 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表2。治疗组总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。

2.2 两组细菌清除率比较 见表3。治疗组细菌清除率明显高于对照组（P＜0.05）。

表2 两组临床疗效比较（n）

表3 两组细菌清除率比较（n）

2.3 两组治疗前后APACHEⅡ和CPIS评分比较 见表4。两组患者治疗后APACHEⅡ及CPIS评分较治疗前显著降低（P＜0.01），组间比较，治疗组均明显低于对照组（P＜0.01）。

表4 两组治疗前后APACHEⅡ和CPIS评分比较（分，±s）

表4 两组治疗前后APACHEⅡ和CPIS评分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△△P＜0.01。下同

组 别 时 间 APACHEⅡ CPIS治疗组 治疗前 27.60±4.30 6.43±1.10（n＝30） 治疗后 10.37±2.28**△△ 3.33±0.84**△△对照组 治疗前 26.33±4.09 6.37±1.47（n＝30） 治疗后 14.97±3.15** 4.73±0.98**

2.4 两组血清炎性指标比较 见表5。两组患者治疗后血清TNF-α、IL-6和CRP水平较治疗前均显著降低（P＜0.01），组间比较，治疗组均明显优于对照组，差异均具有显著统计学意义（P＜0.01）。

表5 两组血清炎性指标比较（±s）

表5 两组血清炎性指标比较（±s）

组 别 时 间 CRP（mg/L）TNF-α（pg/mL） IL-6（ng/mL）治疗组 治疗前 65.13±14.10（n＝30） 治疗后 16.24±6.46**△△对照组 治疗前 59.39±8.95 520.77±71.47 436.11±75.77 168.13±29.37**△△ 102.76±15.96**△△494.80±87.55 413.89±69.44（n＝30） 治疗后 32.09±10.43**274.93±41.48** 222.61±27.83**

3 讨 论

医院内获得性肺炎的常见致病菌为革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌，其中以革兰阴性杆菌最常见，约占整个院内获得性肺炎的55%～80%，尤其是ICU中呼吸系统疾病患者，高达65.21%［10-11］。铜绿假单胞菌作为非发酵、氧化酶阳性的革兰阴性杆菌，在潮湿的环境中能够迅速繁殖，并定植于患者体内，是院内感染的常见致病菌之一，尤其是 ICU 感染［12］。

由于铜绿假单胞菌极易形成生物膜，而且外膜蛋白OprD的改变或缺失、抗菌药物作用靶点的改变和耐药酶的产生，导致铜绿假单胞菌的耐药。据2012年一项调查研究发现，铜绿假单胞菌的耐药已经成为一个严重的问题。研究还显示，铜绿假单胞菌对广谱抗菌药物的敏感性均在下降，尤其是头孢菌素类、β-内酰胺类和碳青霉烯类［13-14］。因此指南建议，对于铜绿假单胞菌感染的严重患者，除常规药敏实验外，还建议联合用药。β-内酰胺类联合氨基糖苷类抗菌药物是目前治疗革兰阴性多重耐药菌感染的经验性治疗方案之一［15］。头孢哌酮钠舒巴坦钠是一种复合制剂，由具有广谱抗菌作用的第3代头孢哌酮和强力抑制β-内酰胺酶的舒巴坦组成。尽管产β-内酰胺酶是铜绿假单胞菌耐药的主要原因，但舒巴坦能够不可逆抑制β-内酰胺酶的活性，保护β-内酰胺类抗菌药物免受耐药菌的破坏［16］。氨基糖苷类以阿米卡星活性最强，属于静止期杀菌剂，通过靶向细菌RNA干扰基因的复制和表达，对克雷白杆菌和铜绿假单胞菌具有显著的杀菌作用［17］。税剑等通过对某院2016年ICU铜绿假单胞菌的耐药性分析发现，铜绿假单胞菌对氨基糖苷类保持着较高的敏感性，高达 73.4%，占 ICU 所有抗菌药物第一［18］。因此，阿米卡星联合β-内酰胺类抗菌药物能够部分缓解临床面临的多重耐药压力。

中药作为我国宝贵的资源，在感染性疾病的治疗方面具有悠久的历史。中医学认为耐药性肺炎属于“风温肺热”范畴，外来之邪伏留于体内，待到人体正气亏虚时发病［19］。而细菌耐药是在机体正气亏虚的基础上，气机进一步逆乱，导致痰阻热郁。清瘟解毒汤为本科治疗重症肺炎的经验方，本方以甘、辛、大寒之生石膏为君药，具有清热泻火、除烦止渴的功效，《用药心法》中记载道“胃经大寒药，润肺除热，发散阴邪，缓脾益气”。金银花性甘、寒，归肺、心、胃经，清热解毒，凉散风热，既能清气分热，又能清血分热；连翘苦、微寒，清热解毒，消肿散结。金银花与连翘均有良好的清热解毒作用，临床两者同用既能透热达表，又能清里热、解疮毒。浙贝母苦、寒，归肺、心经，清热散结，化痰止咳，《纲目拾遗》中记载“解毒利痰，开宣肺气，凡肺家夹风火有痰者宜此”。薏苡仁甘、淡，凉，归脾、胃、肺经，具有健脾渗湿、除痹止泻、清热排脓的功效，以上诸药共为臣药。牛蒡子、重楼、射干、黄芩疏散风热，清热解毒，消痰利咽。枇杷叶、枳壳清肺和胃，止咳化痰。山药、粳米补脾养胃，生津益肺，恢复脾肺升降之机，从本论治，以上诸药共为臣药。甘草清热解毒、益气和胃，调和诸药，作为使药。全方共奏清热解毒、利咽消痰，益肺生津之效。

本研究结果显示，治疗组在基础抗菌的基础上联合清瘟解毒汤，能够显著提高广泛耐药铜绿假单胞菌的清除率，降低APACHEⅡ及CPIS评分，提高临床疗效，明显优于对照组；另一方面，治疗组治疗后血清TNF-α、IL-6和CRP水平显著降低，且明显优于对照组，说明清瘟解毒汤能够协同抗菌药物，达到抗炎的目的。

综上所述，清瘟解毒汤能够显著改善广泛耐药铜绿假单胞菌所致重症肺炎患者临床症状，增加耐药菌株的清除率，疗效显著。