参附注射液对脓毒症患者临床疗效的Meta分析*

于 辉 汪月奔 甄军海 操蓓蓓 张菊明

（1.新疆维吾尔自治区阿克苏地区第一人民医院，新疆 阿克苏 843000；2.浙江医院，浙江 杭州 310013；3.浙江中医药大学，浙江 杭州 310053）

脓毒症是一种复杂的疾病，其潜在的病理生理过程至今仍未被完全阐明，指南将其定义为机体对感染发生的失调反应导致的威胁生命的器官功能障碍。其最严重的表现是脓毒性休克，以循环衰竭（低血压）、氧输送和氧利用障碍（高乳酸血症）为特征，病死率很高［1］。目前有关脓毒症治疗的方法很有限（例如抗感染、液体复苏、心肺功能支持等），全球每年大约有800万人死于脓毒症［2］，因此提出新的治疗脓毒症的方案迫在眉睫。

参附注射液源于南宋《济生方》中的“参附汤”，由附子和人参制成，具有回阳、益气、固脱之功。现代药理学研究已证实参附注射液的有效成分是乌头碱以及人参皂苷［3］。其中乌头碱为α、β受体激动剂，具有强心及升压作用；人参皂苷则具有强心、扩张冠状动脉，减低心肌氧耗的作用［4-5］。已有众多研究发现参附注射液能够改善脓毒症患者的预后，但仍存在争议。早在2012年，高福泉的研究已发现参附注射液能够降低脓毒症患者中医证候的评分（P=0.031），在降低ICU住院时间、机械通气时间的同时降低患者28 d病死率［6］。雷贤英、吴锡平的研究同样证实了上述观点［7-8］。但有研究发现参附注射液并不能改善脓毒症患者28 d病死率，近期Zhang N等把157例脓毒症患者随机分为两组，其中78例患者在常规治疗上加用参附注射液，另外79例患者则加用安慰剂，他们发现参附注射液虽然能够减少ICU住院天数、降低APACHEⅡ评分，但是两组患者的28 d病死率差异并没有统计学意义（P=0.28）［9］。本研究通过制定统一的纳排标准，筛选出若干文献，提取病例资料，来系统评价参附注射液对脓毒症患者临床疗效的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 选择标准 1）研究类型：国内外公开发表的应用参附注射液治疗脓毒症的随机对照试验，文种不限，无论是否采用盲法或分配隐藏。2）研究对象：符合脓毒症诊断标准［1］的成年患者，具体诊断标准为感染伴随器官序贯评分（SOFA评分）≥2分。3）干预措施：两组患者均予原发病的处理和主要脏器功能的支持与维护，如液体复苏、抗感染、血管活性药物应用等。对照组应用或不应用安慰剂，参附组则给予参附注射液治疗。4）结局指标：28 d病死率、ICU住院时间、血乳酸水平、急性生理与慢性健康情况评价Ⅱ （APACHEⅡ评分）。5）排除标准：排除非随机对照研究、重复报道、病例报告、动物研究、综述、非成年脓毒症患者等。

1.2 检索策略 计算机检索Pubmed、万方电子资源网、中国知网（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP），检索时间为自建库至2017年11月15日。检索语种不限。英文检索词：“randomized”“Shenfu injection”“sepsis”“septic shock”。 中文检索词：“参附注射液”“随机对照”“脓毒症”“脓毒性休克”。

1.3 资料提取 由2位研究人员独立对4个数据库的文献进行筛选，纳入符合纳排标准的文献，并采用统一的表格对纳入研究进行资料提取，提取内容包括第一作者、发表年份、样本量、样本的基本资料、干预措施等。如有疑问，则由第3位研究人员协助解决分歧。

1.4 方法学质量评定 纳入研究的方法学质量评定采用Jadad评分量表完成 （1～3分为低质量研究，4～7分为中高质量研究）。评价项目包括：随机分组方法；是否采用盲法；分配隐匿情况；是否描述撤出或退出患者的例数和理由。

1.5 统计学处理 将文献按要求提取、整理、核对数据，采用Cochrane国际协作组织提供的ReviewManager 5.3软件进行数据的处理。应用双侧检验，显著性水准为0.05。若各项研究间无显著异质性（I2＜50%），则采用Peto Mantel-Haenszel固定效应模型；若异质性检验显著（I2≥50%），则采用DersimonianLaird随机效应模型。并采用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结 果

2.1 纳入研究基本情况

初步检出相关文献612篇（Pubmed 6篇、万方电子资源网407篇，中国知网109篇、维普数据库90篇），去重后剩余541篇，阅读摘要排除动物实验、综述、病例报道研究、非随机对照研究等，剩余154篇文献。阅读154篇研究全文，并剔除数据不全、无相关指标的研究，最终纳入17篇文献（见图1，表1），共1 155例脓毒症患者。参附组589例，对照组566例。

图1 文献检索流程图

2.2 方法学质量评价结果

对于纳入的17篇随机对照研究的方法学质量评价结果如下：Jadad评分4分及以上的“高质量”研究有1项［9］，为 6分，其余 16项研究均为 4分以下，为“低质量”研究，其中 7项研究为 3分［10-16］，8项研究为 2分［6-8，17-21］，1 项研究为 1 分［22］。 见表 2。

表1 纳入研究的基本情况

表2 纳入研究的质量评价

2.3 发表偏倚分析 目测倒漏斗图没有明显的发表偏倚。见图2。

图2 评价发表偏倚的倒漏斗图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 28 d病死率 共有17篇RCT纳入，包括参附组589例，对照组566例，参附组和对照组间无统计学异质性（P=0.72，I2=0%），故用固定效应模型，结果显示差异有统计意义 （RR=0.71，95%CI=0.61，0.83，P＜0.0001），表明采用参附注射液治疗能降低脓毒症患者28 d病死率。见图3。

图3 参附注射液对脓毒症患者28 d病死率影响的森林图

2.4.2 ICU住院时间 共有6篇RCT纳入，包括参附组246例，对照组245例，参附组和对照组间无统计学异质性（P=0.17，I2=36%），故用固定效应模型，结果显示差异有统计意义［MD=-1.06，95%CI（-1.08，-0.32），P=0.005］，表明采用参附注射液治疗能缩短脓毒症患者ICU住院时间。见图4。

图4 参附注射液对脓毒症患者ICU住院时间影响的森林图

2.4.3 血乳酸水平 共有8篇RCT纳入，包括参附组259例，对照组260例，参附组和对照组间有统计学异质性（P＜0.00001，I2=93%），故用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义 ［MD=-1.07，95%CI（-1.74，-0.40），P=0.002］，表明采用参附注射液治疗能降低脓毒症患者血乳酸水平。见图5。

图5 参附注射液对脓毒症患者血乳酸水平影响的森林图

2.4.4 APACHEⅡ评分 共有9篇RCT纳入，包括参附组333例，对照组327例，治疗组和对照组间有统计学异质性（P=0.0003，I2=73%），结果显示差异有统计学意义［MD=-3.28，95%CI=（-3.88，-2.68），P＜0.00001］，表明采用参附注射液治疗能降低脓毒症患者A PACHEⅡ评分，因不同研究APACHEⅡ评价的时间点不同，我们进一步作了亚组分析，结果表明在治疗后参附组在不同时间点均比对照组有更低的APACHEⅡ评分 {24 h：［MD=-2.64，95%CI （-4.77，-0.51），P=0.02］。 48 h：［MD=-3.42，95%CI （-4.68，-2.16），P＜0.00001］。 7 d：［MD=-1.27，95%CI （-2.36，-0.18），P=0.02］。 14 d：［MD=-4.89，95%CI （-5.85，-3.93），P＜0.00001］}。见图 6。

图6 参附注射液对脓毒症患者治疗后不同时间点APACHEⅡ评分影响的森林图

3 讨 论

据指南对脓毒症的定义［1］，脓毒症必然合并感染所致的器官功能障碍（包括心脏、肝脏、肾脏等人体重要器官的损害）。其中心肌损伤是脓毒症常见的并发症［23］。脓毒症患者心功能受抑将导致心排血量下降，另外部分患者由于血管张力的下降可导致休克的发生，两者均会导致微循环血供及氧供的减少，促使无氧酵解的发生及血乳酸水平升高，乳酸通常被视为微循环障碍的一种标志物，已有研究表明脓毒症患者血乳酸水平越高，其病死率也随之升高［24-25］。参附注射液的有效成分是乌头碱以及人参皂苷，现代药理研究表明人参皂苷能改善心肌代谢，清除自由基，保护心肌超微结构，减少钙超载，乌头碱具有增强心肌收缩力的作用［26］，它还可以恢复心肌细胞的钠-钾-ATP酶活性，这可能是其改善心功能障碍的又一机制［27］。近些年来，国内已有众多研究肯定了参附注射液对心肌的保护作用［28-30］，此外，动物实验还表明乌头碱的活性成分具有兴奋α肾上腺素能受体的作用，从而改善脓毒症患者的血管张力以提升平均动脉压来改善微循环［31］。另外还有研究发现参附注射液能够保护脓毒症患者的肺脏功能［32］，有利于改善肺部气体交换。所以，参附注射液能够改善脓毒症患者的心肺功能及血管张力，进一步增加微循环血供及氧供，促使机体氧供需平衡，有助于降低脓毒症患者血乳酸水平，笔者的Meta分析证实了这一点。

APACHEⅡ评分是目前国际公认的用于判断危重症患者预后及严重程度的一个常见评分，由急性生理学评分、年龄指数和慢性健康指数3部分组成。评分越高，患者病情严重程度越重，病死率也越高，所以可作为一项重症患者的预后指标［33］。笔者的Meta分析表明脓毒症患者经参附注射液治疗后能够降低不同时段的APACHEⅡ评分，改善脓毒症患者预后（表现为ICU住院时间的缩短及28 d病死率的下降）。

笔者的Meta分析有以下优点：1）由2位研究人员独立地对3个数据库的文献进行全面筛选和评价；2）应用Jadad评分系统进行方法学质量评价；3）没有明显的发表偏倚；4）迄今为止，这是纳入RCTs数目及病例数目最多的有关参附注射液对脓毒症疗效的Meta分析。本研究也存在一些缺陷：1）纳入的大部分RCTs的方法学质量评价后属于高风险；2）大部分试验未采取双盲，可能会存在偏倚；3）不同研究间的参附注射液的用法上存在差异。上述这些缺陷对结局或许有影响，因此，临床参考本研究结果时仍需谨慎，必须结合患者实际情况进行综合考虑。

综上所述，对目前已公开发表的众多RCTs的荟萃分析后，笔者得出参附注射液能够降低脓毒症患者28 d病死率、缩短ICU住院时间、降低血乳酸水平、降低APACHEⅡ评分的结论，但是因为纳入的研究大多数质量不高，未来需要更多更高质量的RCTs来进一步明确参附注射液对脓毒症患者的疗效。