芒果苷改善代谢性疾病药理作用研究进展

马燕敏，刘梦扬，陈 倩，王 涛

（天津中医药大学中医药研究院，天津 301617）

芒果苷（mangiferin）又名芒果素、知母宁，是一种四羟基苯并吡酮碳苷。芒果苷在自然界中广泛存在于漆树科芒果（Mangifera indicaL.）、扁桃（Amygdalus communisL.）的叶、果实、树皮；百合科植物知母（Anemarrhena asphodeloidesBge）；龙胆科植物东北龙胆（Gentiana manshuricaKitag.）、川西獐芽菜（Swertia mussotiiFranch.）等植物中，具有抗氧化[1]、抗炎[2]、抗癌[3]和免疫调节[4]等药理作用。本文对近年来芒果苷调控代谢性疾病的研究进展作一综述。

1 芒果苷改善代谢性疾病药理作用

1.1 芒果苷对糖尿病的调节作用 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种慢性代谢疾病，由相对或绝对胰岛素缺乏引起的高血糖导致。文献研究显示芒果苷具有降低血糖和增加胰岛素敏感性作用。

在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠模型中，芒果苷能够明显降低血糖水平，显著减少血清中三酰甘油（TG）和总胆固醇（TC）的含量。提高肝脏中氧化应激标记物谷胱甘肽过氧化物酶（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的水平，保护肝细胞免受氧化损伤。芒果苷（40 mg/kg）灌胃给药30 d 后，大鼠血清中的尿素、尿酸和糖基化血红蛋白的含量显著降低，上调胰岛素含量。研究表明，芒果苷能够激活脂肪组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和脂肪醛脱氢酶（FALDH）的基因表达，抑制白色脂肪中活性氧（ROS）产生[5]。在体外构建脂肪组织缺氧所诱导的胰岛素抵抗和炎症细胞模型中，芒果苷可以明显抑制缺氧条件下3T3-L1 细胞中的炎症因子核因子-κB（NF-κB）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-α）的表达，下调缺氧诱导因子（HIF-1α）的蛋白表达，促进缺氧条件下细胞对葡萄糖的吸收，改善脂肪细胞中的胰岛素抵抗和损伤情况[6]。

糖尿病的发病机制与β 细胞功能障碍和细胞凋亡增加有关[7]。以30，90 mg/kg 剂量芒果苷对胰腺部分切除的C57BL/6J 小鼠灌胃给药14 d，与对照组相比，给药组小鼠血糖水平明显降低，糖耐量增加，血清胰岛素水平升高。同时，芒果苷能够促进胰岛再生和β 细胞增殖，抑制β 细胞凋亡。作用机制研究表明，芒果苷是通过上调细胞周期蛋白基因（CyclinD1、CyclinD2），胰岛再生相关基因（Pdx-1、Foxo-1 和ngn3）以及葡萄糖代谢相关基因（Glut-2、Gck）的表达来调节胰岛β 细胞的增殖和胰岛再生[8]。

1.2 芒果苷对糖尿病肾病的调节作用 糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN ）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，是终末期肾病（End-stage kidney disease，ESRD）的主要病因。在STZ 诱导的糖尿病大鼠模型中，芒果苷（12.5，25，50 mg/kg）灌胃给药12 周后，可以明显降低大鼠尿蛋白、尿素氮和肌酐的水平，抑制肾小球系膜基质扩张，同时显著增强肾小球过滤必需蛋白（Nephrin）和自噬蛋白（LC3II）的表达，降低自噬蛋白（p62）的表达，保护肾脏足细胞的结构和功能。作用机制上，芒果苷可以通过激活AMPK-mTORULK1 信号通路增强自噬，保护足细胞功能，阻止DN的进一步发展[9]。芒果苷（50 mg/kg）灌胃给药16 周后可以明显改善小鼠的肾损伤。抑制肾脏系膜细胞Nox4 和Caspase3 的表达，并降低己糖激酶II 从线粒体膜上分离，减少ROS 的产生，从而抑制线粒体依赖性细胞凋亡[10]。

1.3 芒果苷对非酒精性脂肪肝的调节作用 非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是由肝脏中脂肪过度蓄积导致的慢性肝病，多由肝脏中脂肪过度蓄积导致。肝脏脂肪的异常积累可能诱发成肝炎，进一步发展为纤维化和肝硬化，甚至肝癌。

在果糖诱导的代谢综合征大鼠模型中，芒果苷给药7 周能明显改善葡萄糖耐量。与对照组相比，芒果苷给药组能够降低血浆非酯化脂肪酸（NEFA）浓度和脂肪组织胰岛素抵抗指数，减少腓肠肌中TG 积累。同时，芒果苷通过调节肌膜和细胞内脂肪酸转移酶（CD36）在骨骼肌中的重新分布来减轻胰岛素抵抗[11]。Xing 等[12]发现给药芒果苷能够抑制肝脏二酰基甘油酰基转移酶（DGAT-2）的基因表达，降低肝脏质量和肝脏中TG 和TC 水平，抑制肝脏中的脂质过度积累。

在高脂诱导的KK-Ay 小鼠肝脏脂质代谢紊乱的模型中，灌胃给不同剂量的芒果苷（100，200 mg/kg）4周。结果发现，血清中TG、TC 和游离脂肪酸（FFA）含量均低于对照组。芒果苷能够降低腹部白色脂肪的积累，增加肩胛骨棕色脂肪的比例。此外，芒果苷给药组小鼠肝匀浆中的TG、TC 和FFA 含量也明显降低，肝脏中脂滴蓄积和空泡化等病理情况均有所减轻。分子机制上，芒果苷及其代谢产物Norathyriol 通过调控SIRT-1/LKB1/AMPK 信号通路改善肝脏脂代谢。芒果苷及其代谢产物能够显著抑制固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）和脂肪酸合成酶（FAS）基因的表达，并促进乙酰辅酶A 羧化酶（ACC）的磷酸化从而抑制脂质的合成；同时通过激活脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）、激素敏感性甘油三酯脂肪酶（HSL）和肉毒碱棕榈酰转移酶-1（CPT-1α）促进脂肪的水解和线粒体氧化[13]。

Wang 等[14]用高脂食物喂养昆明小鼠构建非酒精性脂肪肝模型，腹腔注射芒果苷（15，30，60 mg/kg）持续给药12周，结果显示芒果苷能够控制小鼠体质量，降低血浆和肝脏中TC 和TG 的水平。研究表明，芒果苷通过抑制NF-κB 和c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信号通路的活性，降低炎症反应，同时激活AMPK/mTOR信号通路促进细胞自噬，并通过调节胰岛素受体底物（IRS）/磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路，进而改善糖脂代谢。在油酸诱导的HepG2脂质蓄积模型中，芒果苷能有效地促进细胞中AMPKα和其下游靶蛋白ACC 的磷酸化水平并激活CPT1-α，从而抑制脂质合成积累，促进氧化分解；此外，芒果苷还能通过降低磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（PEPCK）和酶葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的基因表达，抑制葡萄糖生成，进一步改善肝脏的糖脂代谢状况，抑制肝脏脂质的异常积累[15]。

1.4 芒果苷对高尿酸血症的调节作用 高尿酸血症（Hyperuricemia）是一种嘌呤生物合成代谢增加、尿酸产生过多或者尿酸排泄不良而引起的疾病。芒果苷具有抑制尿酸产生和促进尿酸排泄的双重作用。

Yang 等[16]通过腹腔注射尿酸诱导构建小鼠高尿酸模型，结果显示灌胃给药芒果苷5 天能够显著降低血清中尿酸水平。在氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症大鼠模型中，芒果苷也能够降低血清中尿酸水平，促进肾脏尿酸的排泄。其作用机制与肾脏中尿酸盐重吸收相关转运蛋白有关，芒果苷能降低尿酸盐阴离子转运蛋白1（URAT1）、葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）和有机阴离子转运蛋白10（OAT10）的基因表达水平。芒果苷能促进血中一氧化氮（NO）的释放，降低血液中C反应蛋白（CRP）的水平，下调高尿酸血症大鼠主动脉中内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、CRP、细胞间黏附分子-1 （ICAM-1）的蛋白表达，从而改善内皮功能，减轻高尿酸血症引起的高血压。同时采用人脐静脉内皮细胞（HUVECS）给予芒果苷进行体外研究也得到相似的结果[17]。

最近研究发现，芒果苷苷元衍生物J99745 具有抑制黄嘌呤氧化酶的作用。灌胃给予高尿酸模型小鼠J997457 天，结果显示，与对照组相比，给药组血清尿酸、丙二醛（MDA）和尿素氮（BUN）含量均显著降低，尿酸排泄明显增强。此外，J99745 能够显著缓解模型小鼠的肾损伤，肾组织空泡化、细胞排列不规则和肾小管扩张等病理改变明显减少。同时该衍生物显著下调肾脏URAT1 表达，进一步减少对尿酸的重吸收[18]。

1.5 芒果苷对心脏血管疾病的调节作用 心血管疾病（cardiovascular diseases）是由循环系统障碍而引起的疾病，一般包括动脉粥样硬化、冠心病等。近年来其发病率不断上升，预计到2030年，将有近2 360 万人死于心血管疾病[19]。研究表明芒果苷可通过抗炎、抗氧化和抑制细胞凋亡来保护心脏，并通过改善血管内皮细胞功能来保护动脉血管。

在缺血再灌注诱导的心肌损伤大鼠模型中，给予芒果苷28天后能显著改善心脏功能，恢复抗氧化状态，减少炎症和心肌细胞凋亡，维持心肌结构。芒果苷能抑制AGE-Rage 轴，促进JNK 和p38 的激活，增加心肌细胞外调节激酶1/2（ERK1/2）的表达水平[20]。此外，芒果苷还对阿霉素引起的心肌毒性也有一定的改善作用[21-22]。通过下调促凋亡基因caspase-9 和caspase-12和促炎因子TNF-α 的表达，上调钙调蛋白SERCA2a的基因表达，使细胞质钙水平下降，线粒体钙水平上升，从而通过维持心肌细胞钙水平正常化来抑制心脏的炎症反应和细胞凋亡[23]。Jun 等[24]研究显示芒果苷还能够降低心肌酶（CK-MB，LDH）和炎症因子（TNF-α，IL-1β）的水平，抑制NF-κB 的表达，减少大鼠AGE的产生和RAGE 的基因表达。

在高脂饮食诱导的 C57BL / 6J 小鼠中，芒果苷喂养小鼠12 周可减弱血管内皮细胞损伤导致的平滑肌细胞异常增殖，抑制血管壁增厚，并降低血浆中TG、TC 和LDL-C 以及相关炎症因子的含量。用氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的HUVECs 进行研究发现，芒果苷可以通过激活PTEN/Akt/eNOS 信号通路，降低LDH 水平，增加NO 释放和eNOS 活性，并减少细胞内ROS 的产生，从而减轻血管损伤[25]。Junna 等[26]体外研究结果显示，芒果苷还能抑制内皮细胞中TXNIP/NLRP3 炎性小体的激活和内皮素-1（ET-1）的分泌，并增加NO 的产生，进而改善内皮稳态，保护内皮功能。

2 小结

芒果苷来源广泛，对肥胖症、糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病等代谢相关疾病表现出良好的药理活性。然而，由于芒果苷水溶性差，生物利用度低等特点，限制了在临床上进一步的发展和应用。目前关于芒果苷的研究显示，其衍生物改造，及其代谢活性产物可能是芒果苷药理机制研究和临床应用的重要方向。相信随着对芒果苷改善代谢性疾病研究的不断深入，相关分子机制的进一步揭示，芒果苷将广泛的用于代谢相关疾病的临床治疗。