中药对冠心病的治疗作用及其机制探究

刘金龙，张永和

（长春中医药大学，长春 130117）

近年来，城市人群中冠心病的发病人数和住院人数已升至内科疾病的首位[1]。药物治疗目前仍然是冠心病预防和治疗的重要手段之一。研究中药对冠心病的作用机制，能够更好的为药理研究提供参考，也可以为临床对冠心病的治疗以及药物的开发提供新思路。现将中药治疗冠心病脂质过氧化、缺血再灌注损伤、钙超载、炎症反应和雌激素作用机制综述如下。

1 “胸痹”的含义

冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺氧、缺血或坏死而导致的心脏病，常被称为“冠心病”。“冠心病”在中医学称之为“胸痹”。“胸痹”最早出现在《灵枢·本脏》：“肺大则多饮，善病胸痹、喉痹、 逆气”，将饮邪痹阻胸中作为胸痹的主要病机。《灵枢·五邪》指出：“邪在心，则病心痛”。张仲景《金匮要略》曰：“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短气，寸口脉沉而迟，关上小紧数， 胸痹不得卧”。 冠心病的发病机制主要包括脂质浸润学说、内皮损伤反应学说、血栓形成和血小板聚集学说。胸痹是一种比较常见的病症，临床症状表现为胸部刺痛，绞痛，夜间时甚至心痛，腰痛，或肩部疼痛，伴有胸闷，长期不愈，因愤怒和疲劳加剧。临床上治疗冠心病使用较多的是西药治疗，治疗效果并不理想。中药及其制剂在治疗稳定型冠心病方面，具有适应范围广，不良反应少，适合长期用药等明显优势。

2 病因病机

2.1 脂质过氧化 研究显示，动脉粥样硬化形成与脂质过氧化和氧自由基密切相关。正常情况下身体具有抗氧化作用的物质和可以清除自由基大量的酶，可以保护身体免受自由基的破坏[2]。当身体产生的自由基超过身体移除的能力时，就会影响身体造成损伤。研究[3]发现，三七总皂苷可降低动脉粥样斑块中脂质的含量，抑制CD40和MMP-9 在动脉中敲除载脂蛋白E 的表达[4]。三七总皂苷能使心肌耗氧量降低，对心肌细胞缺氧损伤，可以保持氧自由基清除剂超氧化物歧化酶活性，使膜的氧自由基脂质效应产生的丙二醛降低，从而减少氧自由基损害心肌细胞[5]，还能使细胞内活性氧受到抑制，保护大鼠心肌细胞的凋亡[6]。陈晓光等[7]研究显示，抑制自由基、抗氧化可能使鹿茸多肽降低心肌缺血损伤后大鼠心肌梗死面积，能明显降低S-T 段抬高，降低血清肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、谷草转氨酶（AST）活性，实现鹿茸多肽对大鼠心肌缺血损伤的保护作用。魏梦涛等[8]研究显示，紫草素可以抑制脂质过氧化和清除自由基活性，其活性和药物浓度呈正相关。众多的研究证明，中药对脂质过氧化和氧自由基影响效果显著。

2.2 缺血再灌注损伤 临床中发现很多患者在恢复血液灌注后，其器官和组织的功能未得到恢复，造成更严重的损伤，包括出现严重的心室功能低下、心律失常、原有的梗死面积扩大等表现。张利萍等[9]研究表明，白藜芦醇能降低大鼠缺血再灌注后心肌细胞凋亡的增加，降低心肌中Bax 蛋白的表达，增加Bcl-2 蛋白和Bcl-2/Bax 比值的表达。王岚等[10]研究发现，丹参毛状根可以减少心律失常的发生率，增加冠状动脉血流量，减少持续时间和恢复时间，增大超氧化物歧化酶活性，降低乳酸脱氢酶、丙二醛的释放，对大鼠离体心脏缺血再灌注损伤有较好的保护作用，与丹参保护作用无特别明显差别[11]。郭春宏等[12]研究显示，薯蓣皂苷可能参与抗血小板活化和抗自由基的分子机制达到抗心肌缺血再灌损伤的作用[13]。王皓等[14]研究显示，鹿茸醇提物可能通过影响心肌组织中NO 及CGRP 含量，在心肌缺血损伤后期具有保护损伤心肌作用。袁杰[15]研究显示，头顶一颗珠能明显提高血液中SOD 和GSH-Px 活性，降低MDA 的含量，提高缺血-再灌注损伤后的左心功能。熊光宗等[16]研究显示，银杏叶提取物可能增加心肌组织apelin mRNA的表达，提高apelin 水平，抗大鼠心肌缺血损伤。曾靖等[17]研究显示，3’-大豆苷元磺酸钠可通过增强心肌收缩力，扩张冠脉，减少ANG Ⅱ的释放，增加NO、ANP 的合成，起到保护离体心脏缺血再灌注损伤作用。常超等[18]研究粉防己碱对缺血再灌注损伤大鼠心肌细胞凋亡及Bcl-2/Bax 蛋白表达的影响，结果显示与缺血再灌模型组对比，粉防己组可明显降低血清肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）值，减少心肌梗死范围，这种保护作用机制可能与减少心肌细胞凋亡，Bax 表达下降，心肌Bcl-2 表达，增加Bcl-2/Bax 值显著升高有关。以上研究表明，在抗缺血再灌注损伤机制中，中药的作用是非常重要的，具有减轻心室功能低下、心律失常、原有的梗死面积扩大等作用。

2.3 钙超载 钙在维持细胞正常功能和结构方面起着重要的作用。在正常生理条件下，为了使细胞的钙含量保持在低水平，细胞会通过一系列的运输机制维持着这个巨大的浓度梯度。钙超载是在缺血缺氧条件下，导致心肌细胞损伤后胞浆内钙离子浓度很大程度升高。正常情况下，肌浆网和线粒体内储存心肌细胞内钙离子和静息状态胞浆内游离钙离子浓度是很低的[19]。钙超载对于冠心病的影响在于当线粒体中的钙离子超过其转运限制时，会诱导线粒体钙超载，从而引发线粒体膜渗透性转化孔的开启。mPTP 的开放导致呼吸链解偶联、线粒体膜电位衰竭、细胞色素C 和其他凋亡因子释放、ATP 衰竭，这些变化因素最终导致心肌细胞死亡[20]。通过中药来调节钙离子通路可以减轻对心肌造成的损伤。郭晓纲等[21]采用膜片钳技术观察葛根素对鼠心肌细胞L 型钙通道的影响，发现葛根素对心肌细胞L 型钙通道具有时间依赖性的阻断作用，葛根素可以使心肌L 型钙通道受到抑制，这可能是葛根素抗心律失常、缺氧和缺血的离子机制之一。孙宏丽等[22]研究发现氧化苦参碱可以达到抗冠心病的作用，由于氧化苦参碱能抑制大鼠心肌细胞膜上L 型Ca2+通道蛋白RNA 的表达，从而降低外钙内流，达到Ca2+浓度降低目的，在实验上应用RT-PCR 检测心肌缺血大鼠心肌L 型Ca2+通道的蛋白RNA 表达水平。孟丹等[23]首先制作钙超载模型，方法是通过异丙肾上腺素来诱导大鼠完成，其次培养黄芪总皂苷，结果发现黄芪总皂苷可以使异丙肾上腺素诱导的钙超载受到抑制。黄芪又是益气类中药，能减少慢性炎症细胞的浸润，改善血管环境，使白细胞介素-6，血清肿瘤坏死因子α和白细胞介素1-β 水平显著降低[24]。黄芪成分黄酮、黄芪氨基酸、皂苷可以提高抗低氧能力，改善心脏功能，扩张冠状动脉，防止脂质过氧化作用，作用于Na+—K+—ATP 酶增加心肌收缩力，降低血液黏度，并具有较强的清除自由基能力，限制了氧自由基对心肌细胞的损伤和细胞结构的破坏[25]。因此在以钙超载为主导的冠心病发病过程中，中药对钙超载的治疗发挥着显著疗效，具有广阔的应用前景。

2.4 炎症反应 冠心病与炎症之间的关系在医学界越来越受到关注。在研究中发现，炎症反应在冠心病的发生发展中起着重要的作用。在缺血再灌注损伤早期，体内会产生大量诱发炎症的因子，这些大量的炎症因子聚集在一起。炎症反应参与了继发冠状动脉痉挛，不稳定性斑块形成、斑块破裂及血栓形成等病理过程，激活的炎性细胞在冠心病的发生发展中起着非常重要作用。中性粒细胞可与内皮细胞结合在黏附因子上，释放出许多具有趋化性的炎症介质，促进血管通透性增加，诱导细胞黏附分子和血管细胞黏附分子表达，引起血管功能障碍和组织损伤。很多中药能抑制黏附分子的表达，减少中性粒细胞的聚集[26]。黄芪甲苷抑制细胞凋亡通过降低Toll样受体4（TLR4）和核因子-κB（NF-κB），黄芪总苷减轻MIR 通过减少炎性细胞因子这种途径[27]。抑制炎症反应、抑制HMGB1 表达和抑制缺血再灌注所致活性氧（ROS）增加可能是丹参酮ⅡA 对心肌缺血再灌注损伤保护作用的因素[28]。李树仁等[29]研究结果显示，脑心通胶囊主要成分有水蛭、丹参、全蝎、红花、地龙、黄芪、当归等 16 味中药。在常规西药治疗基础上口服脑心通胶囊 12 个月，明显使冠脉临界病变冠心病患者血清TNF-α、IL-6、MMP-9 及 hs-CRP 水平降低，提示长期口服脑心通胶囊具有减轻炎症反应的作用。以上研究发现，许多中药对冠心病具有较好的保护作用，可以减轻心肌缺血再灌注损伤的炎症反应。

2.5 雌激素 许多中药提取物中的雌激素能将冠心病的发病率降低，主要是影响冠心病的病理生理过程和预后。雌激素预防冠心病的发生可以通过抑制炎症、调节脂质代谢及保护血管内膜等方面。已经有较多证据显示，雌激素可以实现减轻心脏缺血性损伤，改善心脏功能的作用。雌激素可促进内皮祖细胞的动员、增殖、归巢、分化并降低其凋亡,使内皮修复和血管新生提高[30]。人参皂苷Rg1 就是其中的一种，它可以通过增加Bcl-xL 值，降低Caspase-3 水平，抑制心肌细胞凋亡，而且人参皂苷R1 可以经过调节PI3K/AKT 信号通路，激活雌激素受体，抑制心肌细胞凋亡。中药在药用上具有悠久的历史，与西药相比中药的不良反应较少，在具有雌激素样作用的同时，清热药、活血化瘀药和补益药中含有许多植物雌激素（phytoestrogen，PE），因此以雌激素异常为主导的冠心病发生机制中，中药可调节雌激素水平，可通过活化某些通路从而改善冠心病临床症状。

3 小结

具有治疗冠心病的中药涉及到鹿茸多肽、荷叶黄酮、天麻素、柿叶黄酮、竹叶总黄酮、灯盏花素、白藜芦醇苷、乌天麻、乙酰丹参素、山楂叶原花青素、蕨麻正丁醇提取部位、丹酚酸B、茶黄素、杭白菊乙酸乙酯提取物、西红花酸和西红花苷、葛根素、红豆杉多糖、丹参毛状根、三七总皂苷、羟基红花黄色素、蕨麻乙醇提取物、红景天苷、丹参素、红景天苷衍生物、拳参正丁醇提取物、蒺藜皂苷、参麦皂苷、白藜芦醇苷等50 多种药物及有效成分。名老中医治疗冠心病使用频率最高的前10 味药是当归、瓜蒌、丹参、川芎、茯苓、半夏、黄芪、人参、薤白和麦冬；聚类分析总结出名老中医常用药对16 个，3 味药物组合体7 个，多味药物组合体5 个[31]。

经过诸多实验研究发现，中药对于冠心病治疗是有效的，许多中药的治疗机制是相辅相成、相互作用的。它们不独立于任何一种机制，并干涉疾病的许多方面。同时，中药的有效成分可以抗冠心病作用的研究也存在一些不足，如缺乏一致性。本文对中药治疗冠心病的脂质过氧化、缺血再灌注损伤、钙超载、炎症反应、雌激素等作用机制进行了探讨与总结。希望有助于临床对冠心病更加深入的了解，根据患者出现的不同损伤症状，设计合理的治疗方案，采取有效专一性的治疗手段，有效减轻患者冠心病的发生。

随着中药治疗冠心病机制研究的深入，不断的发现新的认识、新的理论、新的研究进展，开始出现了许多新的治疗方法，包括干细胞治疗、内源性物质类似物、基因治疗等治疗理念。相信在医学工作者的坚持不懈努力下，会发现更多对冠心病预防及治疗作用的中药，研究出更加有效的药物或治疗手段，显著减轻冠心病临床症状，降低心血管疾病的病死率。