功能磁共振成像技术评估乳腺癌新辅助化疗疗效的研究进展

章蓉，刘瑜琳，刘代洪，卢冬梅，杨晓萍*

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)目前作为局部进展期乳腺癌的术前早期治疗标准，可降低临床分期，有效缩小肿瘤体积以及腋窝淋巴结清扫范围，提高保乳手术的成功率，降低复发率和死亡率[1-2]。参考乳腺癌新辅助化疗后Miller & Payne病理反应性分级标准，将手术后病理组织学切片和化疗前穿刺组织学切片对比，根据镜下肿瘤细胞消退情况分为5级。1级：肿瘤细胞密度较前无变化；2级：肿瘤细胞密度减少＜30%；3级：肿瘤细胞密度减少30%～90%；4级：肿瘤细胞密度减少90%以上；5级：肿瘤细胞完全消失，即病理完全缓解(pathological complete remission，PCR)。其中PCR是新辅助化疗的目标，也是乳腺癌总体生存率的重要预后因素。目前用于评估NAC的诊断模式多种多样，但对于评估NAC的病理反应的最佳诊断方法尚未达成共识。而MRI在评估肿瘤的病理反应变化中具有独特的优势，已被证实在评估新辅助化疗疗效反应方面优于体格检查、超声及乳房X线摄影，对于PCR效能的判断具有更高的准确性[3]。并且在NAC作用下，肿瘤的功能学改变可能早于其形态学改变[4]，通过功能磁共振成像可以较早地评估NAC的反应疗效，以便临床能及时调整治疗方案。本文就常用的功能磁共振成像技术在NAC疗效评估中的应用进行综述。

1 动态对比增强磁共振成像半定量参数评估乳腺癌NAC疗效

动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)在诊断乳腺癌方面有较高的灵敏度。DCE-MRI是由注射钆对比剂后扫描得到的一系列图像，随着微血管密度和通透性的增加，显著缩短T1弛豫时间，增加组织信号强度。DCE-MRI半定量参数是基于非参数(无模型)技术对对比剂灌注进行分析的方法，最常用的半定量分析参数包括时间-信号曲线(time-intensity curve，TIC)、早期强化率、达峰时间以及最大强化率等，反映了组织血管密度和血管通透性。Kulh将TIC曲线分为3型：Ⅰ型为流入型、Ⅱ为平台型、Ⅲ型为流出型。研究发现恶性肿瘤主要以流出型(Ⅲ型)曲线为主或者表现为平台型和流出型曲线(Ⅱ、Ⅲ型)[5]。在该项研究中，DCE-MRI的灵敏度为91%，准确性为86%，需要注意的是，其特异度为83%，尚不能达到较理想的水平[5-6]。李鹍等[7]则对局部进展期乳腺癌化疗前后的强化率展开研究，发现在化疗第一个周期后，第2、3分钟的早期强化率在PCR组与非PCR组之间差异有统计学意义，在全程化疗结束后，第3分钟早期强化率可作为除肿瘤退缩率之外的最佳PCR诊断指标。DCE-MRI已被证明是早期识别乳腺癌对NAC有无反应患者的重要工具。Sharma等[8]对14例局部晚期乳腺癌患者进行DCE-MRI检查，寻找NAC反应的预测因子，结果时间信号曲线下的面积(initial area under the time signal curve，IAUC)在应答者中明显低于无应答者，表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值的增加在有应答者中NAC前后差异有统计学意义，在无应答者中也有统计学意义，尽管不是很明显，认为IAUC和ADC是唯一能在化疗2个周期后可靠区分应答者和无应答者的参数。

2 动态对比增强磁共振定量参数评估乳腺癌NAC疗效

NAC后乳腺癌的细胞通透性遭到破坏，肿瘤血流灌注也发生改变，DCE-MRI作为一种评价微血管灌注/通透性的无创性成像方法，已经越来越多地应用于预测和评估肿瘤治疗反应的研究和早期临床试验中。定量DCE-MRI通常采用经典Tofts“两室”模型，通过非线性最小二乘法算法(non-linear least square method)得到定量分析参数：(1)容量转移常数(Ktrans)：指对比剂从血管内扩散到细胞外间隙的速度；(2)速率常数(Kep)：对比剂从血管外细胞外间隙回流至血浆的速率；(3)血管外细胞外间隙容积比(Ve)：整个体素内血管外细胞外间隙所占的容积比。Ktrans和Kep在肿瘤中普遍较高，研究表明在局部晚期乳腺癌患者NAC后早期有应答者约有1/3表现为Ktrans和Kep显著降低，而在化疗无应答者中近1/3表现为Ve的升高。其中Ktrans的改变大于40%被认为是化疗有反应性的阈值[8]。李瑞敏等[9]的研究也得出化疗缓解组的Ktrans和Kep在化疗周期第二个疗程及化疗后均明显降低，而治疗无效组的血管通透性未发生明显改善而表现为Ktrans和Kep下降不明显甚至略有升高的改变，但Ve的变化差异无统计学意义。这些参数的改变可能与化疗的抗血管生成的作用引起的微血管密度和微血管系统功能的改变有关。但在早期一项29例患者的小型研究中发现化疗一个周期后肿瘤体积的改变比Ktrans和Kep更能预测病理反应[10]。DCR-MRI数据的药代动力学模型估计的定量参数的变化可以作为早期预测乳腺癌对NAC反应的有用标记。其中Kep的百分比变化是PCR的独立预测因素，在临床实践中虽然灵敏度一般但具有较高的特异性[11]。Lee等[12]在回顾性分析74例乳腺癌患者新辅助化疗前DCE-MRI灌注参数预测PCR的能力，得到灌注参数Ktrans、Kep和Ve的百分位数值和偏度值与PCR相关，肿瘤灌注参数、对侧乳腺背景实质灌注参数及其两者结合可早期预测乳腺癌的PCR。类似地，Li等[13]研究也认为治疗后升高的Ktrans和Kep是早期NAC反应评估总体生存的预测因子，即治疗后肿瘤血管化程度越高，其复发率越高，生存率越低。

3 扩散加权成像评估乳腺癌NAC疗效

扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是一种定量成像技术，可作为DCE-MR的补充，用于对NAC的疗效评估。DWI从分子水平描述人体内组织的含水量的改变相关的生物学特征，其信号改变主要来源于水分子的扩散运动，通常利用ADC值的变化来定量描述组织含水量的变化。恶性组织中存在高亲脂细胞膜，细胞密度高，导致ADC值较低；化疗后，恶性细胞发生凋亡。此外，膜通透性的增加和细胞外空间的增加，使ADC值在化疗后明显高于化疗前。对于化疗早期预测NAC的病理反应，DWI的敏感性为93%，特异性为82%[14]。一系列研究表明，化疗早期阶段，ADC变化的百分率反映肿瘤对化疗药物的敏感性，是最终化疗结果及达到PCR的重要预测指标，化疗第2个周期后及化疗结束后PCR组与非PCR组的ADC变化值差异存在统计学意义，NAC后PCR组ADC值增高，且明显高于非PCR组，NAC后ADC的变化是PCR最准确的预测指标[15-18]。Sharma等[8]的研究也得到类似的结论，但是由于研究的数量有限，需要对这些技术进行进一步的评价。

4 体素内不相干运动评估乳腺癌NAC疗效

体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)理论由Le Bihan于1986年首次提出，利用双指数模型拟合得到组织水分子的扩散和微循环灌注的参数，多个b值成像，能够区分水分子的扩散与微循环灌注，其中包括3个参数：D为单纯扩散系数(单位为 mm2/s)，代表单纯的水分子的扩散；D*为假性扩散系数(单位为mm2/s)，代表微循环灌注；f为灌注分数，代表体素内微循环灌注效应占总体扩散效应的容积比率。通过有效的治疗，细胞膜的通透性发生改变，水分子扩散受限的程度减轻，D值增大。Che等[19]对36例接受新辅助化疗的局部晚期乳腺癌患者进行化疗前及化疗2个周期后的对比分析，根据病理结果，有7例在化疗2个周期后达到了PCR，29例未达到PCR；对这两组患者数据进行统计，发现治疗前PCR组的f值显著高于非PCR组；化疗2个周期结束后，PCR组的D值、ΔD和Δf(即化疗2个周期前后参数的变化值)明显高于非PCR组，f值明显低于非PCR组，D*稍低于非PCR组，ΔD*在两组变化不明显。IVIM的参数变化尤其是D、f值在局部晚期乳腺癌NAC的治疗前预测及早期病理反应监测中具有很大的潜在价值，ΔD值对于NAC后病理反应的预测效果最好。其他研究中也得到相似的结论[20]，IVIM的参数值的变化在预测良好反应方面具有较好的准确性。

5 扩散张量成像评估乳腺癌NAC疗效

扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)对于乳腺癌NAC后疗效检测的准确性堪比DCE-MRI，可有效区分应答者与无应答者，并在病理高度一致的情况下评估残余肿瘤的大小。但DTI在评价乳腺癌新辅助化疗方面的研究少有报道。常用参数包括各向异性分数(fractional anisotropy，FA)、ADC、平均扩散系数(mean diffusivity，MD)、最大各向异性值以及3个特征值λ1、λ2、λ3等。研究发现乳腺肿瘤的FA明显低于正常乳腺纤维腺体组织，而且FA较单独的ADC提高了对肿瘤和正常组织的鉴别能力，但对区分良恶性病变帮助不大[21]。Furman等[22]回顾性分析了20例乳腺癌患者DTI和DCE-MRI评估NAC反应的能力，并与病理学检查结果进行对照，结果显示NAC前λ1、λ2、λ3、FA、最大各向异性值在肿瘤区域均低于正常乳腺组织，NAC后有应答者λ1、λ2、λ3和MD值增加，接近于正常腺体，最大各向异性值增加，而FA的变化并不显著；NAC前后肿瘤直径和体积在DTI和DCE-MRI上的变化具有显著的Pearson相关性(r=0.82，P=1.2×10-5)，在有应答组与无应答组的DTI参数变化均与病理M&P分级显著相关。Wilmes等[17]的研究也得到相似的结论，发现肿瘤FA和ADC的早期百分比变化是PCR中最强的DTI衍生预测因子。

6 扩散峰度成像评估乳腺癌NAC疗效

相比DWI技术，扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)在乳腺肿瘤中特异性更高，更易尽早发现病变。DKI是一种在传统扩散张量成像基础上延伸的新兴扩散成像技术，反映组织内水分子非高斯扩散特性。主要参数包括平均扩散峰度(mean kurtosis，MK)、径向峰度(radialkurtosis，RK)、峰度各向异性(kurtosis anisotropy，KA)等以及DTI的各项参数。柯承露等[23]在DKI及其联合DWI诊断乳腺良恶性病变的研究中得出恶性病变ADC值及MD值低于良性病变，MK值高于良性病变，其中MD的诊断效能高于MK和ADC。但在林艳等[24]的研究中结论有所不同，MK诊断优于MD、ADC、胆碱(choline，Cho)，诊断乳腺良恶性病变的敏感性、特异性和准确性分别为89.5%、93.3%、90.6%，DKI、DWI和磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)联合应用可提高诊断的特异性。目前DKI在乳腺癌新辅助化疗方面的评估应用报道较少，但在直肠癌、膀胱癌及鼻咽癌等的NAC方面有一定的研究。

7 磁共振波谱评估乳腺癌NAC疗效

一般NAC后肿瘤的功能学改变要早于其形态学改变[6]，因此可在肿瘤体积缩小之前采用MRS更早评估NAC病理反应疗效。MRS是一种无创性、定量成像技术，从分子水平显示体内胆碱水平在病变和正常组织中的代谢差异。Cho是细胞膜磷脂代谢的成分之一，主要参与细胞膜的合成与降解，当有效的NAC后肿瘤细胞遭到破坏，细胞增殖减少，代谢下降，相应的胆碱水平也随之下降。目前在乳腺方面最常用的是1H-MRS。乳腺癌的胆碱峰主要有磷酸胆碱构成，位于3.23 ppm处；在正常人中胆碱峰主要位于3.28 ppm。Kvistad等[25]早期对40例乳腺癌患者体内的胆碱化疗前后分析研究发现，体内胆碱信号在乳腺癌化疗结束后减少甚至消失，但在生理条件下也可以在乳腺组织中检测到高水平的含胆碱化合物，因此在体内1H-MRS中检测到胆碱峰值并不是恶性肿瘤的特异性标志物，而是可能的高代谢活性指标。胆碱峰的变化可有效区分化疗有无反应并评估NAC的疗效。汪晓红等[26]的研究中接受NAC一疗程后有效组大部分表现为Cho峰的消失，部分表现为胆碱峰下降，有效组初始胆碱峰、峰下面积及信噪比均高于无效组。1H-MRS对于乳腺癌的诊断极有帮助，但是对于病理反应的评估，包括NAC后PCR的评估方面尚处于研究阶段。有研究表明Cho浓度的减少与肿瘤大小变化有关，但无法准确预测化疗后的PCR[27]。但也有研究发现，NAC后Cho减少较多的患者更有可能实现PCR，治疗过程中胆碱浓度及肿瘤大小的变化是PCR最准确的预测因子。对于1H-MRS能否在NAC疗效评估方面发挥重要作用，需要更多的研究去验证。

目前乳腺磁共振检查被越来越多地应用于乳腺癌NAC反应后的病理反应评估，肿瘤大小的早期变化可以提供NAC后的预后信息，但一般化疗后肿瘤形态学变化要在化疗2个周期后才能观察到，这可能延误临床制订进一步的治疗方案，也会导致一些无反应患者不必要的毒性作用，由于NAC作用下肿瘤代谢及功能的改变早于其形态学改变，所以利用功能磁共振能在肿瘤体积缩小之前通过监测各项指标来反映NAC早期肿瘤代谢及分子方面的变化。动态增强磁共振、DWI以及IVIM现阶段研究较多，而DTI、DKI、MRS等在乳腺癌新辅助化疗方面尚处于研究阶段，报道较少。随着临床对于新辅助化疗后的评估要求逐渐提高，功能磁共振成像有望进一步发展，为乳腺癌NAC后的病理反应评估提供更多有用的信息。

利益冲突：无。