结核性溃疡的临床与机理研究

钱佳燕，黄子慧，余 洋，朱思洵

（1.南京中医药大学，南京 210046；2.南京中医药大学附属南京市中西医结合医院，南京 210014）

肺外结核是指发生在肺部以外的全身其他脏器的结核病，约占全部结核病患者的10%～20%[1-2]。在肺外结核中，约半数患者可由结核分枝杆菌复合群、牛分枝杆菌和卡介苗（BCG）经各种传播路径侵犯机体局部组织，引起病灶周围软组织、皮下及皮肤的坏死，最终液化、破溃，形成结核性溃疡[3]，是一种常见的慢性难愈性创面。笔者整理近年来国内外关于结核性溃疡临床及机理研究的相关文献，报道如下。

1 临床研究

1.1 发病原因 结核性溃疡常见以下三种情况： 1）内源性结核病蔓延，可由自身的淋巴结核、骨与关节结核、肺结核等结核病灶蔓延至附近皮肤或者通过血行转移、淋巴管转移至身体其他部位[4-6]；2）外源性结核分枝杆菌感染，结核分枝杆菌可通过破损的皮肤进入从未感染过结核分枝杆菌的机体而引起感染，从而形成结核性溃疡，其通过皮肤屏障的途径包括未经彻底消毒的针头、纹身、穿刺、伤口等[7]；3）BCG疫苗接种，BCG疫苗是源自牛分枝杆菌减毒株的活病毒疫苗。它被广泛用于预防严重的结核感染，并取得重要疗效。因其接种的部位、使用剂量和接种对象的自身免疫力等相关因素的影响，可导致并发症，接种部位形成结核性溃疡[8-9]。

1.2 临床表现 结核性溃疡创面具有较为特殊的临床表现：1）创周皮色暗红，肉芽苍白水肿，脓水淋漓稀薄，分泌物无明显恶臭；2）病变组织呈干酪样坏死，或夹有败絮样坏死组织；3）皮肤破溃口一般较小，但皮下组织侵犯范围较大、层次较深，呈潜行性空腔；4）有深层的、明确的病灶，多伴有窦道形成，迂曲细长；5）创面易形成假性愈合，反复发作，病程迁延。

1.3 实验室检查 脓液抗酸杆菌涂片染色[10]及创面组织病理学检查为金标准。进一步地可行实时荧光定量PCR[11]、γ-干扰素（IFN-γ）[12]释放试验等检查。其它辅助检查包括红细胞沉降率、结核菌素皮肤试验、结核抗体检测、淋巴细胞亚群测定等。如需了解病变范围，可根据结核病变部位及诊疗方式高效选用超声、X线、CT、MRI及三维重建、PET-CT等影像学检查手段[13-14]。

1.4 临床治疗 结核性溃疡主要以全身治疗及局部治疗相结合。全身抗结核化疗是治疗基础，经临床诊断后，需按早期、联合、规律、适量、全程的抗结核治疗原则进行治疗，并及时根据患者具体病情来调整诊疗方案。研究[15]观察发现，全身抗痨药物的治疗难以使局部组织中的药物浓度达到有效杀菌浓度，若单纯依靠循环血液中的药物治疗，整体治疗效果较差，治愈性比较小。因此在结核性溃疡的治疗中，局部治疗尤为重要。

1.4.1 抗结核西药局部换药 临床上可运用一些抗结核及促进创面愈合的西药对结核性溃疡创面进行局部换药治疗。黄松等[16]研究表明，使用链霉素纱条对促进结核性肛瘘术后创面溃疡的愈合有一定的临床价值；宗华等[17]以利福平、异烟肼纱条引流换药治疗淋巴结结核脓肿破溃后形成的溃疡创面；韩东等[18]将康复新液应用于脓肿型及溃疡窦道型颈淋巴结结核病灶清除术后开放伤口的换药患者54例。王桂梅[19]以甲氧苄定联合抗痨药物换药治疗结核性溃疡患者90例，结果证实能有效提高创面细菌清除率，溃疡平均愈合时间较对照组提前12 d。也可将特殊治疗方式与局部抗结核药物相结合，齐海亮等[20]予以利福平粉末局部换药并配合微波联合治疗溃疡型淋巴结结核95例；韩毅等[21]也报道应用超声抗结核药导入治疗治疗胸壁结核性创面患42例，愈合较快，不易复发。

1.4.2 自拟中药方局部换药 中医学在创面的修复中发挥重要作用，很多临床研究表明中医药局部治疗具有极大的优势。有用单味中药经处理后外用治疗结核性创面的。李存馥[22]报道其选用泽漆乳浆释液治疗结核性溃疡15例 ，溃疡面 18个，治疗次数最短者9次，最长者40次，溃疡面均能愈合，随访18年均未复发。张茵洲等[23]用鳖甲油纱条治疗结核性溃疡50余例，将病灶常规消毒，清除坏死组织，然后将鳖甲油纱条用探针轻轻填塞病灶底部，隔日换药1次。经随访3个月未发。司徒朴等[24]选取8例皮肤结核性溃疡患者，用中药麝香局部换药。观察发现伤口经第1次换药后，明显好转。隔日换药1次，经5次换药后，痊愈。也有用复方中药外用治疗并取得较好疗效的。倪毓生等[25]报道以海马拔毒生肌散合红升丹、祛腐生新膏合白降丹等外用治疗结核性窦道45例，最短30 d，最长87 d治愈。黄子慧等[26]研究发现，复方五凤草液治疗结核性溃疡，与异烟肼组相比，疗程短，总有效率高，不良反应小，证实该药物安全可靠。刘伟勋等[27]用院内临床经验方白及、百部等煎液，趁热熏蒸10 min，待药液温度适中后将创面彻底浸泡在药液中15～20 min，结果其愈合天数、临床疗效等方面均明显优于西药对照组。

1.4.3 中西医结合局部治疗 佘文莉等[28]用0.05%醋酸氯已定溶液清洗创面，利福平粉剂填塞窦道，八湿膏涂抹创面治疗结核性溃疡，辅以LED-A型红光动力治疗仪垂直照射创面20 min，取得良好疗效。

1.4.4 手术治疗 手术在解决淋巴结结核、骨与关节结核等造成的结核性创面方面取得很大进展，因其快捷、速效，近年来为临床推崇。刘鑫等[29]开展了溃疡型淋巴结结核的外科手术，认为术中彻底清除病变组织及淋巴结是手术成功的关键；罗小波等[30]以基于聚乙烯醇（PVA）泡沫行负压伤口（NPWT）治疗15例耐药脊柱结核难治性创面患者，对其治疗效果予以评价，认为NPWT 是治疗耐药脊柱结核创面的一种重要方法，在促进健康肉芽生长、控制结核病灶方面起到了不可忽视的作用；殷学利等[31]运用利福霉素联合封闭负压引流技术对结核性溃疡创面进行干预，研究结果表明此法可迅速增加创面血流量、减轻炎性反应，有效促进溃疡型淋巴结核创面的愈合；李鹏程等[32]研究采用皮瓣联合真皮瓣充填方法修复胸壁结核性溃疡，为解决难愈性结核性创面的修复提供了新的思路。蔡维广[33]以保乳手术治疗多发性溃疡性结核16例，临床效果显著，能够提高患者的满意度和生存质量。

2 机理研究

2.1 建立动物模型 深入研究结核性溃疡形成原因、发生、发展机制，建立动物模型是必要基础。目前常见的动物模型有以下几种：1）小鼠模型。BALB/c小鼠[34]对结核分枝杆菌比较敏感，因此比较适合用来构建结核性创面模型，且成为研究结核性创面免疫机制首选的实验动物模型[35]。2）豚鼠模型。SILVA-GOMES 等[36]于2015年于豚鼠耳或背部皮下注射溃疡分枝杆菌，大体观察14～21 d左右液化破溃形成创面，组织病理学也与肉眼观察结果相符。经过致敏的豚鼠皮内注射结核分枝杆菌，出现朗格汉斯巨细胞，并进一步发生干酪样坏死。3）新西兰兔模型。王明珠等[37]、ZHANG等[38]报道以新西兰兔经皮内注射接种高剂量5×106CFU /mLBCG后出现皮肤溃疡，显微镜下可见典型的结核液化坏死病灶：病灶中央可见中性粒细胞、脓液和液化坏死组织；外周可见大量淋巴细胞、单核细胞渗出、上皮样细胞、巨噬细胞和朗格汉巨细胞增生，偶见嗜酸性细胞浸润。4）斑马鱼模型。Meijer等[39]2004 年予成年斑马鱼腹腔注射约 1×103CFU 海分枝杆菌，注射后约 1 周后皮肤组织出现了破溃，局部组织感染后可引起巨噬细胞聚集，形成结核性肉芽肿， 感染过程和症状与人类结核性创面相似。5） 非人灵长类动物模型。KAUSHAL等[40]发现恒河猴感染结核分枝杆菌后形成潜伏性感染，颈部出现破溃的淋巴结病灶，肉芽肿中心可见干酪样坏死，并以上皮样细胞和多核巨细胞包围。

2.2 机理探讨 目前关于结核性溃疡的机理研究较少，医家通过建立结核性溃疡动物模型就其发病机制开展了一些工作。黄子慧等[41-42]认为结核杆菌（TBPCRct）在创面的残留是溃疡迁延难愈的直接原因，表皮生长因子（VEGF、FGF-2）的表达与否是创面修复的关键环节，并观察结核性溃疡家兔M1、M2巨噬细胞的2个表型指标iNOS、Arg-1表达的变化，认为M1、M2型巨噬细胞转化失衡：M1型异常滞留，M2型表达无力，导致了溃疡难以愈合的局面。康冠等[43]通过构建MTB 感染巨噬细胞模型，高通量测序及生物信息学分析发现A20 相关信号通路可能参与了结核性创面免疫相关信号轴的表达，同时发现巨噬细胞极化相关基因 IL-1、IL-6、IL-23、TNF-α表达偏高。陈领[44]研究发现海分枝杆菌感染致结核性创面斑马鱼肌肉蛋白相关基因表达下调，炎症相关基因表达上调，穿孔素基因表达下调，认为结核性创面皮下窦道形成机制可能是肌细胞于抗结核免疫中发生凋亡、坏死。

3 小结

结核性溃疡是一种常见的肺外结核，随着近年来糖尿病[45]、HIV感染者合并TB发病率逐年增加[46]，以及DR-TB甚至XDR-TB[47]的日益增多，其发病率以及治疗难度都会增加。但是目前关于结核性溃疡的临床及机理研究尚且薄弱，我们可以利用合适的实验动物模型探索其发病机制，同时发挥中医学在创面修复中的优势，对临床观察有效的外用中药开展更深入的机制及药效学研究，以提高对结核性溃疡的认识。