中药穴位贴敷联合干扰素治疗慢性乙型肝炎肝郁脾虚证

吴春城 杨亚娟 唐金模 梁惠卿 张满英 毛乾国

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是我国最常见的传染病之一，对我国社会造成了广大而深远的影响，由此带来的公共卫生负担重。我国有慢性乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者约9 300万人，其中CHB患者约2 000万例。在我国，由HBV感染引起的肝硬化和原发性肝癌分别为60%和80%[1]。CHB治疗关键是抗病毒治疗。但是，迄今为止，抗病毒治疗效果仍然差强人意，且相当一部分患者因各种不适/不良反应难以坚持疗程，尤其使用干扰素抗病毒治疗。中西医结合治疗CHB有望减轻干扰素抗HBV治疗的不良反应，甚至提高疗效。而肝郁脾虚证是CHB最常见的中医证型之一，本研究通过中药穴位贴敷联合干扰素治疗CHB肝郁脾虚证，观察其抗病毒疗效、中医证候积分改变和不良反应。报道如下：

1 资料和方法

1.1 病例来源

306例经肝穿刺活检证实、拟接受干扰素α1b 抗病毒治疗的HBeAg阳性CHB患者，为2014年4月—2017年9月厦门市中医院感染性疾病科住院患者。按照患者意愿分为对照组和联合治疗组。

1.2 纳入标准

（1）符合CHB诊断标准[1]，即兼备如下3项：①血清HBsAg（+）、血清HBeAg（+）且持续时间＞6个月；②血清HBV DNA阳性：近3个月内至少2次＞105拷贝/mL；③TBIL＜2×ULN，ALT （2～10）×ULN或ALT小于2ULN，但肝穿示G≥G2或S≥S2。全部病例均于入组前后1个月内经肝穿刺活检证实为CHB。（2）符合中医肝郁脾虚证辨证标准[2]。（3）年龄在18～65岁，性别不限。（4）入组前6个月未经过抗病毒治疗的患者。（5）签署本研究知情同意书者。

1.3 排除标准

（1）急性肝炎、慢性重型肝炎患者。（2）重叠或同时HAV、HCV、HDV、HEV、HIV感染者。（3）合并自身免疫性肝炎、原发性肝癌及其他慢性肝病等。（4）合并严重的原发性心血管病变、肾脏病变、消化道疾病、肺脏疾病、血液学病变，或影响其生存的严重疾病者。（5）怀疑或确有酒精、药物滥用病史。（6）妊娠期、哺乳期妇女及准备受孕妇女。（7）过敏体质或对多种药物过敏者。（8）合并精神疾病者。（9）合并严重的皮损者。

1.4 给药方案

对照组采用干扰素（IFNα1b）（赛诺金，深圳科兴生物技术公司产品）治疗。联合治疗组在干扰素治疗基础上联合中药穴位贴敷治疗。贴敷药品系本院本科室制备，主要成分为中药颗粒剂：柴胡10 g、白芍10 g、炒白术10 g、黄芪15 g、茯苓15 g。将中药颗粒剂加入蜂蜜调和成糊状，将调和好的糊状中药每贴5 g均匀涂于3 cm×3 cm的一次性药物敷贴上，以药液不外溢为宜，厚度约0.2 cm；选穴肝俞穴、章门、足三里，清洁局部皮肤，观察局部，指导患者取适合体位，将药物敷贴贴于选定的穴位处，每次贴药时间为2～6 h，隔天1次，疗程24周。两组IFNα1b均予5 MU/次，皮下注射，3次/周，IFNα疗程均按个体化方案，即：疗程满6个月仍未达到完全应答者，只要HBV DNA定量逐月下降幅度≥20%，则继续治疗至完全应答或HBV DNA定量连续2个月逐月下降幅度＜20%。观察6个月时两组证候疗效、干扰素不良反应发生率及干扰素结束时两组疗效差异。

1.5 观察指标

两组治疗6个月时中医证候疗效评价标准依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》（2002）制定。疗效指数=（用药前积分-用药后积分）／用药前积分×100%。证候积分改善≥95%为临床痊愈；积分改善≥70%，＜95%为显效；积分改善≥30%，＜70%为有效；积分改善＜30%为无效。

干扰素疗程结束时疗效评定标准参照我国《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》，分别为HBeAg血清学转换、病毒学应答、生化学应答、联合应答[1]。

HBeAg血清学转换：HBeAg消失、出现HBeAb且HBV DNA定量＜2.5 log10拷贝·mL-1。HBV DNA阴转：HBV DNA定量＜2.5 log10拷贝·mL-1。ALT复常：ALT＜1.0×ULN。联合应答：兼备HBeAg血清学转换、HBV DNA阴转和ALT复常。

1.6 统计学分析

统计学分析借助于SPSS 13.0统计软件包完成。计量资料若符合正态分布使用t检验，若不符合正态分布使用秩和检验；两组基线肝脏炎症活动度G和肝组织纤维化分期S、临床痊愈率、显效率、有效率的比较采用秩和检验。两组性别、不良反应发生率、HBeAg血清学转换率、HBV DNA阴转率、ALT复常率、联合应答率采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料

两组性别、年龄、血清ALT水平、肝脏炎症活动度G、肝组织纤维化分期S、HBV DNA定量差异均无统计学意义（P＞0.05），结果见表1。

2.2 两组治疗6个月时中医证候疗效评价

两组治疗6个月时中医证候疗效评价，结果见表2。

2.3 两组治疗6个月时不良反应发生率比较

两组治疗6个月时不良反应发生率比较，结果见表3。

2.4 干扰素疗程结束时两组疗效差异

联合治疗组IFNα疗程中位数9（6～18）个月，对照组IFNα疗程中位数10（6～19）个月（秩和检验，Z=-0.041，P＝0.860），结果见表4。

3 讨论

药物敷贴是利用药物透皮吸收和药物刺激穴位引起经络效应产生对疾病的治疗作用，属于中医外治法。中药贴敷疗法一方面通过间接作用即药物对机体穴位的刺激，调整阴阳平衡，以改善和增强机体的免疫力，从而达到降低疾病发病率和缓解症状的目的；另一方面，即药物的直接作用，当药物敷贴于相应穴位之后，对穴位产生特异性热学变化，易于透入皮肤，到达穴位深部，循经络而直达脏腑经气失调的病所或周行全身，发挥药物“归经”和功能效应。研究显示中药穴位贴敷治疗CHB有较好的临床疗效[3-4]；能改善CHB胁痛症状、提高生活质量[5-6]；在常规保肝、降酶、抗病毒、退黄等常规综合治疗基础上联合中药穴位贴敷治疗CHB，能有效提高临床疗效，减低不良反应发生率[7]；中药穴位贴敷联合干扰素在改善肝功能、病毒应答方面明显优于干扰素单药治疗组，提高CHB患者干扰素抗病毒疗效[8]；中药穴位敷贴辅助治疗黄疸型CHB临床疗效显著，且能改善临床症状，降低总胆红素[9]；中药穴位贴敷治疗使中药通过穴位、体表作用于体内，帮助患者补气活血，疏肝、通经[10-11]。

表1 两组基线资料比较

表2 中医证候疗效比较[n（%）]

表3 两组干扰素不良反应发生率比较[n（%）]

表4 两组干扰素治疗结束时疗效[n（%）]

我们的研究显示，对接受干扰素抗病毒治疗的肝郁脾虚证的CHB患者予以辨证施治，选择肝腧、足三里、章门三个穴位，予柴胡、白芍、炒白术、黄芪、茯苓等疏肝健脾的中药颗粒剂进行穴位贴敷，较干扰素单药治疗组，治疗6个月时中医证候积分显著下降；新发乏力、食欲下降、失眠、精神异常等干扰素不良反应的发生率较低。干扰素治疗结束时，联合治疗组的HBeAg血清学转换率、HBV DNA阴转率、ALT复常率及完全应答率均高于对照组，提示联合治疗能降低患者中医证候积分，减少干扰素不良反应，有效提高干扰素抗病毒疗效。

中药穴位贴敷具有超出一般给药方法的独特优点，避免了胃肠道及肝脏的首过作用，应用方便、安全、有效。