超声介导下甲氨蝶呤局部注射在治疗子宫瘢痕妊娠中的价值观察

周振苇 张培珍 陈来梅 梁燕琼

广东省东莞市凤岗医院妇产科，广东东莞 523695

子宫瘢痕妊娠（caeserean scar pregnancy，CSP）是一种特殊类型的异位妊娠，是由于受精卵着床于前次剖宫产切口产生的瘢痕内[1]。流行病学资料显示[2]，子宫瘢痕妊娠在剖宫产妇女中的发病率约为1.15%，占剖宫产妇女异位妊娠的6.1%。研究表明[3-4]，该病发生可能与子宫下段发育不良、剖宫产缝合方式及切口位置有关。目前关于子宫瘢痕妊娠治疗方式主要采取清宫术，但清宫术易出现阴道大出血、子宫破裂等严重并发症，并不是较为理想的治疗方式。随着现代生物医学发展，甲氨蝶呤作为抗叶酸代谢类细胞周期特异性药物作为终止妊娠的主要方法，并且由于瘢痕妊娠内主要为滋养细胞这一特点，甲氨蝶呤注射成为治疗子宫瘢痕妊娠的可行办法[5-6]。但目前关于如何应用甲氨蝶呤能提高治疗效果，缩短病程，并且安全无明显副反应值得我们进一步探究。本研究利用2年时间设计前瞻性对照试验观察经阴道超声引导下局部注射甲氨蝶呤治疗子宫瘢痕妊娠，取得了较好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2017年1月～2018年12月收治的子宫瘢痕妊娠患者共60例，纳入与排除标准：（1）有明确的剖宫产史。（2）停经史明确。（3）影像学检查确诊子宫瘢痕妊娠，人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）显著升高。（4）病理学检查妊娠物为绒毛组织。（5）保留生育功能需求的患者。（6）孕囊直径＜4cm。（7）排除凝血功能异常，心、肝、肾等重要脏器功能不全的患者。（8）排除对甲氨蝶呤存在使用禁忌的患者。（9）排除不愿签署研究知情同意书的患者。本研究获得医院伦理委员会同意，将所有满足标准的患者按照随机数字表法分为对照组与观察组，对照组29例，年龄26 ～ 30岁，平均年龄（27.9±1.6）岁，平均孕周（6.78±1.32）周，平均剖宫产次数（1.25±0.54）次。观察组31例，年龄25 ～ 30岁，平均年龄（27.7±1.4）岁，平均孕周（6.75±1.28）周，平均剖宫产次数（1.23±0.55）次。两组患者基线资料无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均接受米非司酮口服治疗，具体方法为：米非司酮（华润紫竹药业有限公司，H20010633，10mg），50mg/次，2次/d，口服。对照组患者接受米非司酮50mg单次深部肌内注射治疗。观察组患者接受经阴道超声甲氨蝶呤（海正辉瑞制药有限公司，H20044282，5mg）局部注射，具体方法为：患者先取仰卧位接受腹部B超检查，随后改为膀胱截石位，接受经阴道超声检查，超声诊断仪探头频率为6.5MHz，并且在超声引导下，使用19G穿刺针沿着宫颈前唇进针，在子宫峡部妊娠囊的前壁中线左侧、中线右侧及中线分别注射甲氨蝶呤。注射过程中注意速度要缓慢，注射过程中缓慢将穿刺针逐渐向外侧拉动，边拉动边注射，确保药物分布均匀。治疗完毕后观察患者有无腹部疼痛、阴道出血等症状，及时做好对症处理。治疗后7d进行腹部B超检查观察包块有无缩小，HCG有无显著下降，若无则进行再次同方案治疗。

1.3 观察指标

比较两组患者经过治疗后7d治愈率、清宫出血量、血HCG恢复正常时间、月经恢复正常时间、包块完全消失时间、追加甲氨蝶呤次数。比较两组患者治疗前后血清妊娠相关蛋白（PAPP-A）、血管内皮生长因子（VEGF）、抑制素-A（INH-A）水平。比较两组患者不良反应发生率。子宫瘢痕妊娠治愈标准：经过治疗后患者临床症状、体征完全消失，盆腔包块缩小50%以上，血HCG恢复至正常水平[6]，治愈率=治愈例数/总例数×100%。

1.4 统计学分析

本研究所有数据均采用SPSS22.0统计软件进行统计处理，计数资料用%表示，采用χ2检验，计量资料用（）表示，采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者子宫瘢痕妊娠治疗7d后治愈率比较

经过治疗7d后，对照组患者治愈21例，治愈率为72.41%。观察组治愈29例，治愈率为93.54%。观察组子宫瘢痕妊娠治愈率显著高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.819，P＜0.05）。

2.2 两组患者临床治疗情况比较

观察组手术相关指标及术后恢复指标均显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平比较

两组治疗前血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平无统计学差异（P＞0.05）。治疗后7d，观察组血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组患者临床治疗情况比较

表2 两组治疗前后血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平比较

表2 两组治疗前后血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平比较

时间 组别 PAPP-A（U/L） VEGF（ng/L） INH-A（pg/mL）治疗前 对照组 198.56±12.87 212.47±14.56 20.23±3.36观察组 195.24±11.88 210.06±15.21 20.24±3.16 t 1.036 0.627 0.012 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05治疗后 对照组 9.57±1.87 152.63±9.63 5.87±0.78观察组 5.16±1.67 124.36±10.11 2.15±0.67 t 9.611 11.093 19.755 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 t治疗前后对照组比较 78.259 18.460 22.419 P治疗前后对照组比较 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 t治疗前后观察组比较 88.217 26.126 31.181 P治疗前后观察组比较 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 两组安全性分析

两组患者治疗过程中均未发生严重的不良反应。对照组发生肝功能异常2例，胃肠道反应2例，骨髓抑制5例，不良反应发生率为31.03%。观察组发生肝功能异常1例，胃肠道反应1例，不良反应发生率为6.45%。观察组不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（χ2=6.048，P＜0.05）。

3 讨论

子宫瘢痕妊娠的患者在妊娠过程中至少有过一次剖宫产史，再度妊娠时孕囊组织位于剖宫产切口瘢痕处，属于异位妊娠，部分患者在早孕期间出现阴道大出血，伴或不伴下腹痛，症状极为类似先兆流产，宫颈检查时可见宫颈呈桶形彭大，质地变蓝变软，妊娠物可充盈宫颈管。剖宫产后瘢痕妊娠表现为阴道出现不规则出血，如果在瘢痕组织中正常的受精卵穿透子宫肌层，则会造成子宫破裂，引起大出血威胁患者生命安全[7]。关于子宫瘢痕妊娠的发病机制，研究表明可能与子宫内膜由于剖宫产术后间质发育不良，导致滋养细胞生长浸润至子宫肌层，并且受精卵顺利着床于子宫内膜后由于血供不足，会促使胎盘绒毛膜向瘢痕组织延伸，导致瘢痕妊娠[8-9]。

由于子宫瘢痕妊娠临床症状并不典型，并且早期在腹部B超观察下较难诊断，一旦发生子宫破裂导致大出血只能采取子宫全切，不仅导致患者彻底丧失生育功能，还有可能导致希恩综合征、失血性休克等严重并发症[10-11]。本研究通过采取保守性药物治疗联合清宫治疗的方式治疗子宫瘢痕妊娠。米非司酮与甲氨蝶呤联合使用作为终止妊娠的主要方法，本研究通过设计对照试验观察甲氨蝶呤注射方式不同是否影响子宫瘢痕妊娠治疗效果，结果发现在超声引导下甲氨蝶呤局部注射效果更佳，治愈率更高，能有效降低清宫出血量、缩短月经、HCG恢复正常时间，并且降低了甲氨蝶呤追加次数。甲氨蝶呤作为叶酸还原酶抑制剂，对DNA、RNA转录或蛋白质合成具有显著地抑制作用，主要作用于细胞G1、G1/S分裂期，通过与二氢叶酸高度的亲和力，竞争性的结合二氢叶酸还原酶，时牙酸转变为四氢叶酸受到抑制，从而阻碍脱氧尿苷酸向脱氧嘧啶核苷酸转变。能有效抑制胚胎细胞生长周期，从而起到阻滞胚胎发育的效果，并且还具有较高的安全性[12]。观察组通过经阴道超声引导甲氨蝶呤局部注射，效果优于单次深部注射，这是由于在超声观察下能发现孕囊，在孕囊周围注射甲氨蝶呤能提高孕囊周围血药浓度[13]。而传统的单次深部注射无法准确保证孕囊充分吸收药物，瘢痕组织具有纤维组织丰富、血管分布较少的特点，通过肌肉注射使孕囊吸收药物速率降低[14]。本研究结果发现观察组血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平均显著低于对照组，差异有统计学意义，P＜0.05。PAPP-A主要是由由胎盘和蜕膜产生的大分子糖蛋白，在怀孕期间，PAPP-A由蜕膜大量产生并释放到母血循环中。母血中PAPP-A浓度随着孕期的增加而不断升高直到分娩。VEGF是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。INH-A具有抑制血管内皮细胞舒张，收缩微血管的作用，以上三种血清学指标降低提示妊娠安全性高。还有研究通过全身性甲氨蝶呤静脉滴注，导致药物不断累积在体内产生明显的不良反应，降低了安全性。本研究观察组不良反应发生率较低，是由于超声引导下甲氨蝶呤局部浓度更高，进入全身血液循环的药物浓度较低[15]，所以不良反应发生率也越低。

综上所述，经阴道超声引导下的甲氨蝶呤局部注射治疗子宫瘢痕妊娠效果优于单次深部肌内注射，能有效降低妊娠相关蛋白水平，能有效缩短月经、血HCG恢复正常时间，安全可靠。