胆囊癌个体化治疗的研究进展

王若帆，杨发才，赵芷藜，姚林，张立鑫，谢梦忆，李敬东

(1川北医学院附属医院，四川南充 637000；2川北医学院肝胆胰肠疾病研究所)

胆囊癌(GBC)是最常见的胆道恶性肿瘤，恶性程度极高，5年内总体生存率约5%，近年发病率逐年上升[1]。GBC一直以预后极差、生存率极低而备受外科界关注。目前，手术仍是治疗GBC的根治方法，但由于GBC早期诊断困难，且发展迅速，只有不到30%的患者能够行根治性手术[2]，而其中又有部分患者因术前评估不够充分、术式的选择不够灵活等诸多原因致使术后出现复发转移。因此，对于这部分的GBC患者，我们依据充分的术前检查结合最新美国癌症联合委员会(AJCC)分期和患者自身的具体情况初步制定治疗方案，并经多学科充分的评估和优化，进一步做到精确诊断和精准分期，从而选择个体化的综合治疗方式，才有可能达到真正的“个体化”，进而提高患者生存率、改善预后。现将GBC个体化治疗的研究进展情况综述如下。

1 GBC的准确诊断及精确分期

1.1 GBC的准确诊断 GBC的超声诊断包括彩色多普勒超声和内镜超声，前者作为胆道疾病的首选筛查手段，后者因进一步提高了超声的分辨率和准确率，可评估胆囊壁受浸润的深度以及初步了解肝脏和胆管受侵情况。MSCT和(或)MRCP可判断癌肿侵犯胆囊壁程度、肝脏和血管乃至毗邻脏器受侵情况、是否合并胰胆管的扩张、有无淋巴结及远处转移等。虽然PET-CT对GBC良恶性鉴别上有重要价值，但因价格昂贵，不能在临床上作为常规检查手段。在血液指标方面，CA19-9、CEA、CA12-5等多项肿瘤标志物联合检测可以提高GBC的早期诊断率[3]。多项研究[3,4]表明，进展期的GBC其胆囊管切缘达到R0可以提高GBC患者的生存时间，可见术中对切缘的病理学检查也至关重要。总之，以上术前、术中检查应相互补充明确诊断，判断可切除性，精确GBC的分期，为GBC提供个体化治疗方案作充分保障。

此外，因术前诊断为胆囊良性疾病，但在行胆囊切除术术中或术后经病理确诊为GBC，我们称之为“意外GBC”，需要高度警惕。预防意外GBC的发生或者降低其发生率的重点在于及早发现合并高危因素的人群，如胆囊结石、胰胆管汇合畸形、瓷化胆囊、胆囊壁增厚、胆囊囊肿、单个无蒂的息肉(>1 cm)、胆囊腺肌症、高龄、女性、吸烟、代谢紊乱综合征等或合并上述高危因素的患者。对于此类患者，我们认为应予以高度重视，在术前完善相关辅助检查，在术中应常规行术中冰冻检查并尽量保持胆囊的完整性。对于术中冰冻未检测出而术后病理确诊的GBC患者，Tis及T1a期者若胆囊完整切除、无胆汁流出，则已经达到了根治性手术的要求；T1b期及以上者则应根据T分期行二次根治手术。

1.2 GBC的精确分期 GBC的分期对外科手术治疗的选择至关重要。国际上用于指导临床治疗的GBC分期方法主要有TNM分期、Nevin分期、日本胆道外科协会分期3种，其中美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM分期在临床上应用最为广泛，我国GBC的诊疗指南与专家共识也是基于AJCC的TNM分期系统所制定的。

AJCC第8版癌症分期系统已于2018年1月1日起在全球应用。与第7版分期系统相比，第8版AJCC癌症分期系统主要对GBC分期中T2期及N分期有所更新[4]。8版中将T2期GBC进一步划分，将腹腔侧肿瘤分期为T2a期，肝脏侧为T2b期。另外，将N分期由原来的根据肿瘤转移部位改为按转移的淋巴结数目划分，即N1为1～3枚淋巴结发生转移，N2为≥4枚淋巴结转移，同时建议检出淋巴结数目为6枚以上，这样可以进一步明确N分期，为GBC患者的预后做出更好的评估。

7版AJCC癌症分期系统中按照肿瘤浸润深度进行T分期，对于预后的判断是合理的[5]。但近年有研究发现，肿瘤的部位与预后也是密切相关的，当肿瘤位于肝脏侧时，相对于腹腔侧，患者的预后更差[6]。因此，第8版分期中将T2划分为T2a和T2b是十分有意义的。

GBC的区域淋巴结包括胆总管、肝动脉、门静脉和胆囊管分布的淋巴结，即N1期；腹腔干周围淋巴结、胰头周围淋巴结、肠系膜上动脉周围淋巴结、腹主动脉周围淋巴结等为N2期[7]。第8版AJCC癌症分期系统重新定义N分期，不再单纯看淋巴结转移部位，而更看重淋巴结转移数量，暗示着GBC淋巴结转移直接影响着患者的预后。

2 GBC手术范围的选择

外科手术治疗仍是目前有望治愈GBC的惟一方法[3,7]。GBC早期诊断困难、临床症状不典型、恶性程度较高、发展迅速等特点共同形成了GBC的治疗瓶颈，因此能够实施RO根治性切除的患者并不多。GBC临床分期与手术方式的选择及预后密切相关，对治疗有重要指导意义，因此，针对不同分期而采取合适的手术范围是实现GBC个体化治疗的手段。

2.1 Tis、T1a、T1b期 Tis、T1a期分别指原位癌和癌肿侵犯胆囊黏膜固有层。多项研究[1,7～9]表明，Tis、T1a期GBC行单纯胆囊切除术后5年生存率可达100%，单纯切除胆囊即可达到R0切除，无需联合肝脏切除、区域淋巴结清扫或二次手术。T1b期指肿瘤侵犯胆囊肌层。针对T1b期，目前大部分学者倾向于GBC根治术，特别是意外发现的T1b期GBC患者治疗方式的选择仍存在争议，同样大多数学者仍倾向于行二次根治性手术治疗。指南中建议行距胆囊床2 cm以上的肝楔形切除术和区域淋巴结清扫[3]。对于在胆囊床肝侧的胆囊体部肿瘤，必要时需行肝S4b段+S5段切除[10]。T1b期术中应常规行13a组淋巴结活组织检查，根据结果选择是否行扩大淋巴结清扫[11]，且根据胆囊管切缘的冰冻结果来决定是否切除肝外胆管。

2.2 T2期 T2期指肿瘤侵犯胆囊肌层周围结缔组织，未突破浆膜层或未侵犯肝脏。有研究[12]表明，T2期行根治性切除后，5年生存率明显提高。AJCC第8版分期系统中，根据肿瘤发生部位将T2期分为T2a和T2b[4]。当无淋巴结转移时，与T1a期相比，T2b期患者的预后更差[13]。目前国内外绝大多数人认为楔形肝切除术不能达到R0切除，更倾向于联合切除肝脏S4b+S5段并同时进行区域淋巴结清扫术[3,7]。在是否处理肝外胆道的问题上也存在着争议，尚无明确证据表明行肝外胆道切除可明显提高患者的预后[14]，但最新AJCC指南建议切缘应达到R0切除[4]。T2期容易发生淋巴结转移，需常规行8组、12组淋巴结清扫，同样根据13 a组送检结果，决定是否行扩大清扫。而根据AJCC第8版TNM分期中，N分期的更新，术中或术后淋巴结送检，已由重视送检淋巴结的部位变为送检淋巴结的数量，由淋巴结的阳性率来决定扩大手术方式[4]。

2.3 T3期 T3期GBC肿瘤已侵及肝脏，此时肝叶切除十分有必要，根据肝脏受累情况，可行肝S4b+S5切除术，也可在必要时行右半肝或右三叶切除且要扩大淋巴结清扫范围[11,15]。也有学者主张更为激进的手术策略[16]，如右三叶切除或肝中叶切除加尾状叶切除，甚至行联合胰十二指肠切除术，这样可以减少肿瘤局部复发，但同时也提高了手术风险及术后并发症发生率，因此不得不综合考虑残肝体积、肝功能、感染情况、患者一般状况等因素，这些都是行扩大性根治术时所需慎重考虑的问题。当T3期出现16组淋巴结转移时，扩大根治性手术已无法延长患者的生存期了。至于此期GBC患者的肝外胆管切除与否，指南认为术中应常规进行胆囊管切缘的活检，其阴性则不需要切除肝外胆管；其阳性则不建议常规切除肝外胆管，因其会增加手术的创伤和术后并发症的风险。但我们认为，只要主刀医师经验足够丰富，操作熟练且有足够的耐心，切除肝外胆管并不会增加相应并发症。

2.4 T4期 对于T4期GBC，以16组淋巴结(腹主动脉淋巴结)为界限，其阳性表明远处转移(M1期)，此时放弃手术治疗，若强行行减瘤手术并不会提高患者的生存率，反而会增加创伤及转移，加速患者死亡；其阴性则行GBC扩大根治术，有望达到R0切除，与保守治疗的T4期GBC患者相比能明显改善患者的预后，肝脏切除范围为右半肝或右三肝切除[5,7]，并视情况切除肝外胆管。但也有学者认为，扩大切除范围意味着患者需承受更高的手术风险及术后并发症风险，故不建议常规实施[3,17,18]。

3 辅助化疗和靶向治疗

对于T2期及以上GBC术后辅助化疗的方案，由于目前缺乏高级别的循证医学证据，尚无统一标准。目前，应用较为广泛的为吉西他滨+铂类药物方案和S1为基础的联合化疗方案已进入了2期和3期临床试验[19,20]。相关研究[21]表明，吉西他滨联合顺铂/奥沙利铂疗效显著，已逐步成为晚期GBC的标准一线治疗方案，替吉奥联合铂类同样取得了令人满意的疗效。有研究[22,23]表明，放疗能够延长晚期GBC的患者远期生存时间。但目前对于放疗的剂量、时间及方式的选择有待于进一步研究，尚缺乏足够的临床研究证据证明其疗效。

分子靶向药物的问世，有望改善晚期胆道癌的结局。分子靶向治疗更接近于精准治疗，根据基因测序结果，通过选择特异性的阻断剂，干预某个突变的基因调控的信号转导通路来抑制肿瘤的生长及侵袭。有研究表明[24～27]，靶向药物如西妥昔单抗、帕尼单抗、埃罗替尼、司美替尼等联合化疗药物已取得了较好的疗效。虽然越来越多的研究表明靶向药物能够改善晚期胆道恶性肿瘤患者的预后，但其确切效果仍需高质量的循证医学证据进一步证实。

随着GBC治疗方式不断得到改进，对于许多已失去手术机会或者无法达到RO切除的患者，包括放疗、化疗、介入治疗及分子靶向治疗在内的辅助治疗无疑是一种能够改善生活质量及提高生存率的治疗方法。

4 腹腔镜及机器人在GBC诊治中的应用

4.1 腹腔镜技术 腹腔镜手术近年来发展十分迅速，可广泛用于诊治多科疾病。Tis、T1b期GBC只要术中胆囊不破裂，使用腹腔镜切除胆囊是安全的、可行的，可达到根治目的，这一点已经达成了共识。但目前腹腔镜用于治疗T1b期及以上分期的GBC还存在较多争议，首先与GBC的恶性程度较高、侵袭性较强等肿瘤生物学特征密切相关。其次，行腔镜手术可因气腹的“烟囱效应”而可能造成GBC在肝脏断面、腹膜、Trocar等的播散[28]；肝门淋巴结清扫可能使该区域血管发生损伤进而致难以控制的出血；腔镜下胆肠吻合有一定难度等。再者，T1b期及以上的GBC行腔镜下根治术涉及到联合肝脏和(或)其他脏器的切除、肝外胆管的切除与重建、淋巴结清扫等，故其是一个颇具难度的手术。所以，以上的种种原因导致腔镜下治疗GBC开展较难且较少。然而，越来越多的手术医生使用腹腔镜切除处于TNM分期Ⅰ、Ⅱ期的GBC，患者的手术切缘、淋巴结清扫数、术后生存等均较为满意[29～32]，在未来可能会有更多>Ⅱ期的GBC可能会在腔镜下进行手术。因此，我们建议在大的医疗中心开展腹腔镜GBC根治术，术中严格遵守指南进行手术，并对胆囊的轻柔操作、保护其完整性、使用标本袋及切口保护器等，这样可精确把握手术范围、有效减少肿瘤的种植转移与复发、提高患者生存率。

4.2 机器人 与传统腹腔镜不同，达芬奇机器人手术系统可获得更清晰的3D影像，通过模拟真实手腕、消除手部振动使其拥有7个自由度，且具有预设运动比率和运动指标的能力，解决了腔镜下血管的切除重建风险较高的问题，消化道切除与重建、淋巴结的清扫也较为容易[33]。但至今，机器人下GBC根治术开展较少是因为机器人系统购买及维护费用较高，患者使用成本也高于开腹及腹腔镜[34]。但我们认为，使用达芬奇机器人改善了手术视野及仪器的灵活性，在未来可能会有越来越多的外科医生考虑实施达芬奇机器人治疗GBC。

总之，关于GBC的个体化治疗，需要术前完善相应的辅助检查，明确诊断及分期，手术方式的选择需根据患者情况及肿瘤的分期进行规范化个体化选择，包括了Tis期和T1a期的单纯胆囊切除术、T1b期和T2期的根治性切除术(楔形肝切除/肝IVb+V段切除+区域淋巴结清扫或扩大清扫)以及T3期和T4期的扩大根治术(右半肝/肝三叶联合多器官脏器及血管等的切除+扩大淋巴结清扫)；淋巴结清扫应至少6枚以上，这样有利于进行分期，进而预测患者预后；此外，还需视情况进行包括放化疗在内的辅助治疗；术后的定期随访也是极其重要的一方面。同时腹腔镜或机器人治疗GBC也是需要我们关注的领域。目前，许多新的辅助疗法正处于实验阶段，仍缺乏大样本的循证医学证据证明其疗效。随着医学的不断发展，将会有越来越多治疗方案将面世，造福GBC患者。