BDNF水平及其Val66Met基因多态性与双相障碍患者认知功能损害、临床疗效关系的研究进展

孔兰兰，路月英，王育梅

(河北医科大学第一医院，石家庄050031)

双相障碍是一种常见的精神疾病。2011年全球双相障碍的终生患病率为2.4%。无论患者处于疾病发作期还是缓解期都可能影响患者的生活质量、工作职能和社会功能。目前，双相障碍存在诊断难、治疗难和预后差的特点，其发病机制主要集中于单胺类假说。近年，神经营养因子调节的假说引发了国内外学者的关注，其中脑源性神经营养因子(BDNF)具有调节记忆及情绪的作用，在双相障碍病理生理机制中起着重要作用[1,2]。认知功能的完整对于双相障碍患者社会功能的维持起着至关重要的作用。研究表明，双相障碍患者疾病发作期以及疾病缓解期，其认知功能均有一定的损害。这些认知功能的损害可能与BDNF水平的表达以及BDNF Val66Met基因多态性有关。双相障碍的治疗是临床工作中的一个难题，给予患者药物及物理治疗后，其治疗疗效存在差异，这种差异可能也与BDNF表达变化有关。现对BDNF及其Val66Met基因多态性在双相障碍认知功能损伤中的作用机制及其与临床疗效关系的研究进展情况进行综述。

1 BDNF的结构、分布及生理功能

BDNF是脑内合成的一种碱性蛋白，其分子单体是由100多个氨基酸残基组成的多肽，主要由β折叠和无规N-级结构组成，主要分布于中枢神经系统内，能够增强中枢与外周神经细胞的突触连接，并且能够调节细胞的生长发育以及功能。BDNF在大脑皮层、海马、基底前脑和纹状体等中枢神经系统中均有表达，在前额叶皮质和海马区域含量较高。目前认为，BDNF在脑内有双向作用，成熟的BDNF选择性与TrkB受体结合，激活细胞质内磷酸化和信号级联反应，进而促进神经元发育、分化、再生以及突触连接；BDNF前体蛋白(pro-BDNF)选择性与p75NTR结合，激活凋亡通路，引起轴突回缩和树突棘减少，抑制神经元迁移，促使神经元重塑。人类的BDNF编码基因位于11号染色体短臂11p13，由11个外显子组成，该基因第196号核苷酸位点的碱基突变，G转换为A导致BDNF前体肽的第66位缬氨酸(Val)变为甲硫氨酸(Met)，突变后BDNF Val66Met基因形成三种基因型，Val/Val, Val/Met和Met/Met，该突变虽然不影响成熟BDNF蛋白的功能，但影响pro-BDNF在细胞内的加工及分泌过程，影响成熟BDNF的运输和分泌[3,4]，进而影响中枢与外周细胞的生长发育、功能维持以及突触联接。

2 BDNF及其Val66Met基因多态性与双相障碍患者认知功能损害的关系

认知功能是指大脑接受外界刺激之后，经过对信息的加工而转变为内在的心理活动，从而获取或应用所学到知识的过程,包括注意力、记忆力、理解力和判断力等方面。近期研究表明，认知功能的损害不仅在双相障碍患者疾病发作期存在，在缓解期也存在[5]，包括语言学习能力和执行功能等。双相障碍患者的认知功能受到损害，导致患者的生活质量、工作职能和社会功能均有不同程度的下降。BDNF主要分布于脑组织中，由于研究活体脑组织取材存在一定困难，临床上不建议实施，而BDNF可通过血脑屏障表达于外周血中。国内外研究显示，血液中BDNF水平降低与发作期双相障碍患者认知功能下降有关[1],与缓解期双相障碍患者的言语流畅性有关[6]，但与面部情绪识别功能以及执行功能无关[7，8]。因此，就BDNF和双相障碍认知功能的关系而言，评估的认知维度不同结果不尽相同。目前认为，双相障碍患者认知功能损害可能与神经元的退变以及血中BDNF浓度的下降[9]等有关。国内外研究[10]显示，BDNF诱导海马区神经元突触的长时程增强，通过改善突触可塑性从而提高双相障碍患者的注意力和记忆力等。Mariga等[11]研究发现，阻滞海马神经元BDNF活性后，海马神经元中与突触功能以及与突触相关的膜泡运输的相关基因减少，记忆及学习能力下降。相关研究[3]报道，BDNF也能通过影响单胺类神经递质的分泌及功能，发挥改善临床症状以及认知功能的作用。

国内外研究显示，携带BDNF Val66Met基因多态性也与患者的认知功能有关。有研究表明，携带BDNF Val66Met/Met等位基因的个体，神经系统有明显的结构改变，比如海马体积减小[2，12]、突触可塑性降低，进而影响认知功能[12]。De Araujo CM等[13]通过核磁扫描718例青少年(6～12岁)情感性精神病患者，发现携带Met/Met等位基因的患者相比携带其他两种基因型的患者前额叶皮层更薄。有研究表明，携带BDNF Val66Met/Met等位基因的双相障碍患者学习和记忆能力更差[2，14，15]，并且注意力和执行能力也受损[1，14]。因此，双相障碍患者的认知功能与其所携带的BDNF Val66Met基因型有关，通过基因型的分析可预测认知功能损害的程度。

3 BDNF及其Val66Met基因多态性与双相障碍临床疗效的关系

3.1 外周血BDNF水平变化与双相障碍临床疗效的关系 双相障碍有三个临床时相包括躁狂期、抑郁期和缓解期，患者处于疾病的哪个时相，多数根据临床表现而定，缺乏客观的判断指标。近期有研究显示，外周血BDNF浓度的变化与双相障碍疾病发作以及是否处于临床缓解期有一定关系。研究显示，双相障碍患者发作期血清中BDNF浓度低于健康人群[16]。有研究显示，发作期的双相障碍患者经过治疗后，外周血中BDNF浓度较治疗前显著升高[17]。大多数研究显示，双相障碍患者缓解期血清中BDNF浓度与健康人群相比差异无统计学意义[16，17]。因此，有研究提出将外周血中BDNF浓度作为双相障碍疾病状态的标志物[17]，并且将外周血中BDNF浓度变化作为双相障碍发作期临床疗效的判定标准之一。Monteleone等[18]研究结果显示，缓解期患者外周血中BDNF水平较健康对照组下降，与多数研究结果存在差异，这可能与研究对象的年龄、性别、病程、服药情况、疾病的严重程度和饮酒习惯等因素不同有关。

双相障碍因反复发作、临床表现多样、病程迁延等原因，导致治疗难度增大，因此临床上采用药物治疗(心境稳定剂和抗精神病药物)、物理治疗、心理治疗和运动治疗等综合治疗方案。研究显示，上述治疗作用可能与血清BDNF水平升高有关。研究显示，锂盐[19]和丙戊酸盐[20]、拉莫三嗪[21]等心境稳定剂，以及部分第二代抗精神病药如氯氮平[22]、奥氮平[23]和喹硫平[24]，不仅能通过调节单胺类神经递质功能、离子通道以及细胞内信号转导，也能通过增加血清BDNF水平起到营养神经的作用。ECT和rTMS是近年来常用的两种物理治疗手段。ECT能够增加单胺类神经递质的释放(多巴胺与5-羟色胺)，增强γ-氨基丁酸的传递，并且ECT具有神经营养效应[25]，可通过诱导海马BDNF蛋白表达和增大海马体积来改善患者临床症状[26]。rTMS也能通过增加大脑皮层和海马中BDNF mRNA和蛋白的表达，从而起到抗氧化和保护神经的作用[27]。多项研究[28～31]显示，rTMS可升高实验小鼠及脑卒中患者血中BDNF水平，从而使躯体瘫痪、学习和记忆等症状得到改善。药物治疗和物理治疗是临床常见的治疗方法，在当今运动疗法的疗效也逐渐引起了广大学者的肯定。Alomari等[32]发现，强迫或自愿运动均能通过增加海马组织中BDNF水平，改善认知功能。

3.2 BDNF Val66Met基因多态性与双相障碍临床疗效的关系 双相障碍推荐使用心境稳定剂单药治疗或者联合抗精神病药治疗，然而相同药物给予不同的患者，临床疗效不尽相同。有研究显示，药物疗效的差异可能与患者携带BDNF Val66Met基因型有关。Wang等[33]研究显示，携带BDNF 66Val/Val等位基因的双相障碍Ⅰ型患者服用心境稳定剂后的疗效优于携带Met/Met等位基因的患者；而携带Met/Met等位基因的双相障碍Ⅱ型患者服用心境稳定剂后的疗效优于携带Val/Val等位基因的患者，提示不同类型的双相障碍患者对药物的敏感性不同，可能与BDNF的基因多态性有关。近期一项Meta分析结果表明，无论双相障碍患者携带BDNF Val66Met基因的何种基因型，抗精神病药的治疗疗效无显著差异，其结果有待进一步验证[34]。

总之，BDNF可能在双相障碍认知功能损害的作用机制中发挥重要作用，且其水平变化及Val66 Met基因多态性均影响临床治疗效果。可进一步探索及明确BDNF与双相障碍的关系，为临床上通过干预BDNF水平及其Val66Met基因多态性治疗和预防双相障碍疾病提供有效的理论基础。