SAPHO综合征的诊断及治疗(附8例分析)

段晓晓，王丹丹，孙凌云

(南京大学医学院附属鼓楼医院，南京 210008)

SAPHO综合征是一类以滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎为主要表现的少见风湿性疾病[1],其主要特征为皮肤与关节的慢性无菌性炎症。由于该病少见，临床表现多样，诊断及治疗均有一定难度。2013年4月～2018年4月，南京鼓楼医院收治的SAPHO综合征患者8例，现对其临床、影像、治疗、预后资料作回顾性分析，探讨SAPHO综合征的有效诊断及治疗方法。

1 资料分析

SAPHO综合征患者8例，均符合2003年Kahn修订后的SAPHO综合征诊断标准。其中男1例、女7例，年龄33～52(42±8)岁，确诊年龄(46±6)岁，病程3个月～14年。8例患者中，1例以皮肤病变为首发症状，3例以骨关节疼痛起病，4例起病时两种症状同时存在。6例有典型的皮损表现即掌跖脓疱病，主要位于手足掌面，大小不等，可融合成片，伴片状表皮脱落或脱屑。6例患者主诉累及胸锁关节，其他明确受累处分别为肩关节2例、锁骨2例、骶髂关节1例。胸锁关节为主要受累部位，表现为骨关节对应部位疼痛、肿胀，伴或不伴活动受限，无晨僵，皮疹出现的先后顺序无明显规律。

患者入院后均接受实验室检查。8例中，1例白细胞计数偏高，5例ESR和(或)CRP升高；3例ESR和(或)CRP正常，但在就诊过程中曾有ESR和(或)CRP升高的记录。2例存在抗核抗体阳性，1例伴有抗Ro-52抗体阳性，1例伴有抗SSA抗体阳性，此例有干燥综合征(SS)病史。患者人类白细胞抗原(HLA)-B27及类风湿因子(RF)均为阴性。

患者均进行了ECT-全身骨显像检查，结果显示，8例患者均有不同程度的骨关节损害，受累部位呈放射性浓聚；其中胸锁关节受累4例，胸骨、肋骨受累各4例，脊柱2例，单侧骶髂关节3例，锁骨1例。3例患者进行部分骨关节CT检查显示受检部位骨质密度增高、局部破坏或退行性变。5例行MRI检查，结果显示骨关节信号异常伴或不伴周围软组织肿胀，其中3例骶髂关节炎性改变或硬化。1例患者为孤立的骨关节炎，不伴有皮疹，进行了骨活检，提示活检部位炎细胞浸润，未见肿瘤细胞，排除了感染及骨肿瘤，考虑为无菌性炎症，符合SAPHO综合征的诊断。

患者在诊断明确后予以非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗，1例仅NSAIDs塞来昔布单药治疗，200 mg, 2次/d,治疗1周,起初关节肿痛好转，但很快复发，加用甲氨蝶呤(MTX)10 mg/周和柳氮磺胺吡啶750 mg，2次/d，2周后皮疹及关节症状逐渐好转；2例给予塞来昔布200 mg/d联合MTX 10 mg/周治疗，10余天症状改善，但分别在数周至4个月后再发掌跖脓疱病；1例患者给予NSAIDs依托考昔120 mg/d联合阿仑膦酸钠片70 mg/周，治疗10个月，皮疹逐渐消失，但关节疼痛始终不能完全缓解，加用MTX 10 mg，1次/周，约1个月后症状缓解；2例给予塞来昔布200 mg,2次/d联合糖皮质激素10 mg，1次/d及MTX 10 mg，1次/周，治疗1周左右症状明显改善，其中1例维持缓解状态长达2年，另1例患者治疗初期效果显著，后自行药物减量，5年后病情进展,致病理性骨折；1例使用塞来昔布200 mg/d联合阿仑膦酸钠片70 mg/周及MTX 10 mg/周治疗，关节肿痛及脓疱疹多有反复，后因不良作用而停用MTX，加用TNF-α拮抗剂英夫利昔单抗治疗8个月，期间未复发。1例患者不能规律用药，疗效不能正确判定。本文中多数患者在治疗初期加用MTX，疗效明显，但部分患者易复发。

2 讨论

SAPHO综合征是一类少见的以皮肤与关节慢性无菌性炎症为主要特征的免疫性疾病，中年女性多见，间歇性恶化与短期改善交替发作，皮肤和骨关节病变发生的时间顺序不确定[2]。本组8例患者的基本情况与文献报道一致。

本病的病因目前尚不清，骨关节和皮肤损伤的发病机制仍是个谜。Colina等[3]证实，此病可能与某些低毒性微生物如痤疮丙酸杆菌、苍白螺旋体感染有关，感染进而诱发自身免疫反应。另一种观点认为，SAPHO综合征是免疫途径介导的疾病，炎性细胞因子如TNF-α可能与本病的发生和症状持续有关[4]。Zhang等[5]近期研究发现，SAPHO综合征的关键过程可能是促炎细胞因子IL-6和IL-8诱导的Th17细胞激活，导致IL-17A分泌，Th17/Treg失衡及核因子κB受体活化因子配体升高，进而导致骨代谢异常及其他症状发生。但,这些假设都没有解释皮肤和骨关节表现之间究竟有什么特殊联系。

有学者认为，SAPHO综合征具有遗传易感性。鉴于该病与脊柱关节炎临床特征之间的相似性，HLA-B27作为潜在的遗传风险因子已逐渐被接受，但该病HLA-B27的检出率仅为13%[6]。目前有研究[7,8]发现，SAPHO综合征与PIN2、NOD2和PSTPIP1基因突变有关，且HLA-B27的39和61等位基因频率较健康个体高。因此，关于遗传在SAPHO综合征发生中的作用仍存在争议。

掌跖脓疱病是SAPHO综合征最常见的皮肤特征之一，痤疮和银屑病样皮损也是常见皮肤表现，其他罕见皮肤表现包括脓皮样坏疽和Sweet′s综合征。皮损以血管周围弥散性嗜中性粒细胞浸润为特征，但临床上却无感染证据[9]。骨关节受累的主要表现以骨炎和骨肥厚最常见，通常起病隐匿，主要表现为疼痛、肿胀伴或不伴晨僵。发病部位与年龄有关。儿童和青少年以长骨干骺端为主，成人以胸锁骨交界处为主，其次是脊柱和骶髂关节[3,10]。Okuno等[11]研究显示，亚洲患者的脊柱病变较白种人更常见，甚至有少数患者累及环杓关节致呼吸困难。本组8例患者中，6例均有胸锁关节受累，另外也有涉及肋骨、肩关节的病例，与文献报道一致。当炎症从受累骨关节侵犯到邻近组织时，软组织肿胀可致静脉阻塞和血栓形成，最常见的表现为胸廓出口综合征、锁骨下静脉阻塞和上腔静脉综合征，这种软组织损伤极可能被误诊为纵隔肿瘤，导致不必要的活检甚至手术。因此，对于前胸壁疼痛患者，在排除常见疾病后，应高度怀疑SAPHO综合征，遇到骨肥厚、骨炎患者伴或不伴皮肤表现时，也应考虑到本病可能。

SAPHO综合征可有ESR、CRP不同程度升高，ANA阳性也较常见[12]，因此无特异性。文献[13]报道HLA-B27的检出率仅为13%，RF多为阴性，而本研究中8例患者HLA-B27及RF均为阴性。因此，血清学指标对诊断无太大意义，但若要排除其他免疫性疾病，则必须完善相关免疫学检查。SAPHO综合征患者X线上可见明显骨质增生，脊柱常常可见椎体前角皮层糜烂,晚期这些病变发生反应性硬化致使显像亮度增加，传统的X线往往不能发现SAPHO综合征早期病变[14]。早期影像学检查应倾向于发现溶解性病变，磁共振或ECT-骨显像对这些病变显影最佳。磁共振成像能够区分SAPHO综合征与脊柱感染和肿瘤转移，也可以很好地区分活动和静止性病变[12,14,15]。骨扫描中胸锁骨区放射性核素摄取形成浓聚影类似于“牛头”，是SAPHO综合征的特异性表现[16]。多层螺旋CT三维重建可清晰显示骨硬化和破坏情况，特别是椎体塌陷和脊柱骨性桥接，但在区分活动或静止性病变方面较弱。此外，CT上显示的椎角病灶和“接吻”型受累模式可能是SAPHO综合征诊断的新标志[12,15]。

SAPHO综合征除非诊断确定，否则应进行骨活检。患者骨病变组织学表现为无菌性炎症浸润，早期伴有多形核细胞、假性水肿和反应性骨形成，与细菌性骨髓炎不可区分；在病程中间阶段，病变主要表现为单个核细胞与T淋巴细胞浸润；随后，骨小梁变大并硬化，晚期轻度慢性炎症伴骨密度降低及骨髓纤维化。皮肤活检通常显示炎症细胞集合，假性脓肿是典型表现。本组中,1例患者为孤立的骨关节炎，不伴有皮疹，进行了骨活检，提示活检部位炎细胞浸润，未见肿瘤细胞，排除了感染及骨肿瘤，考虑为无菌性炎症，符合SAPHO综合征的诊断。

鉴于SAPHO综合征有脊柱受累、附着点炎和对NSAIDs治疗的反应，目前的治疗倾向于遵循脊柱关节炎的药物治疗，旨在控制疼痛和改善炎症过程。非甾体抗炎药为一线药物，但通常不能完全改善症状，多数患者慢性疼痛控制显著不足，且长期使用不良作用明显。糖皮质激素和抗风湿药物为二线药物(如MTX、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤等)，但在剂量减少或停药时常会出现疾病复发。对于上述药物疗效不满意时，考虑为难治性SAPHO综合征，目前多主张使用TNF-α拮抗剂。本组中有1例患者加用TNF-α拮抗剂后疾病可达到部分甚至完全缓解，疗效较为显著。值得注意的是，国内外均有资料[16,17]显示，TNF-α拮抗剂治疗后，骨痛可明显改善，但对皮疹的疗效并不明显，甚至有新发皮疹或皮疹加重的现象，可能是在应用TNF-α拮抗剂后痤疮丙酸杆菌被激活，导致皮疹加重。文献[17]报道，TNF-α拮抗剂辅以抗生素治疗SAPHO综合征可明显改善患者骨痛及皮疹。因此认为，TNF-α拮抗剂辅以抗生素治疗SAPHO综合征可能是合理的解决方案。此外，Colina等[18]发现，IL-1在SAPHO综合征发病中起到重要作用，细胞外ATP依赖的P2X7-IL-1β轴调节紊乱，应用IL-1阻断剂进行治疗可取得良好的效果，因此，未来应用IL-1阻断剂治疗SAPHO综合征的疗效值得期待。双膦酸盐可抑制骨吸收，并具有抗炎特性。目前诸多报道也显示双膦酸盐，尤其是帕米膦酸盐对骨关节受累的病例效果显著，甚至在一部分患者中可实现完全缓解。Adamo等[8]首次用磷酸二酯酶-4抑制剂阿普斯特片治疗SAPHO综合征患者也取得了良好的效果，但由于病例数量较少，远期疗效不能确定，仅作为参考用药。

综上所述，当临床上遇到持续性骨关节症状伴或不伴皮肤表现时要警惕SAPHO综合征，骨显像是目前早期识别该病的必要检查。SAPHO综合征表现多样，患者对药物反应不同，在遵循治疗原则的前提下，可联合用药、个体化用药以达到最佳治疗效果。