感觉神经元病的诊断及治疗(附8例报告)

吴敏娅,刘迎梅,王政

(1南京医科大学附属苏州市立医院北区,江苏苏州 215000；2上海复旦大学附属华山医院)

感觉神经元病(SND)是以选择性侵犯背根神经节为特征的一种非长度依赖性周围神经疾病[1]。以多灶性感觉缺失为临床特点，临床表现为感觉性共济失调、腱反射减退、浅感觉障碍等。其病因主要包括肿瘤、免疫异常和药物中毒等多种因素。SND的确诊依靠背根神经节活检[2]，但背根神经节活检属于有创操作且有一定风险，不易被患者接受，目前也并不被推荐，因此国内外神经内科大多尚未开展此项检查。2009年，Camdessanché等[3]提出了SND的新型量化诊断标准，此诊断标准是建立在临床及电生理资料基础上的。但是，SND的误诊率仍然很高,这可能因为SND早期并不会影响肢体功能，且本病少见，一般神经电生理及临床医师对该病认识不足，当患者出现早期症状时，直接被归入临床常见疾病(如周围神经病、颈腰椎病)。由于SND经常与危及生命的疾病如癌症或可治疗的疾病如免疫介导疾病等有关，因此准确识别及诊断SND意义重大。现对上海复旦大学附属华山医院2014年1月～2017年5月收治的8例SND患者的临床资料进行回顾性分析，以探讨其有效诊断方法及可行的治疗方案。

1 资料分析

SND患者8例，病因为免疫性5例，其中干燥综合征3例(均行腮腺扫描、泪膜破裂试验及唇腺活检确诊)、系统性红斑狼疮1例、未分型结缔组织病1例，特发性2例(未找到明确病因)，副肿瘤性1例。

1.1 临床资料 SND患者中男3例、女5例。发病年龄25～75(44±10.21)岁,确诊年龄27～75(47±10.21)岁,发病到确诊时间1～72(26±5.73)个月。8例患者在发病初期均表现为不同程度的感觉缺失，其中6例患者以单侧手或足起病(其中有2例病程中出现肢体疼痛)、2例患者双侧同时起病；8例患者中有3例起病初期即出现行走不稳等感觉性共济失调表现，4例患者在半年后逐渐出现感觉性共济失调表现，1例患者始终未出现感觉性共济失调表现。入院时，8例患者均出现四肢不同程度感觉缺失，其中7例伴有深感觉障碍及共济失调；8例患者双侧腱反射均减弱或消失，其中7例肌力保持良好，1例出现吞咽困难及四肢肌力下降。3例患者慢性起病，其中病因为免疫性2例、特发性1例；5例患者为亚急性，其中病因为免疫性3例、特发性1例、副肿瘤性1例。

1.2 神经电生理检查结果 患者均进行神经电生理检查。8例患者感觉神经动作电位(SNAP)波幅普遍降低、上肢重于下肢，其中3例患者SNAP测不出，1例伴感觉神经传导速度轻度减慢。所有患者运动神经传导速度、运动神经动作电位、H反射、F波及针极肌电图各参数均在正常值范围，体感诱发电位潜伏期中枢段和周围段均延长。8例患者中有6例在院外已经完成神经电生理检查，均已出现不对称性SNAP波幅下降，但其中仍有3例被误诊，2例误诊为多发性单神经病，1例误诊为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病。2例患者院外未行神经电生理检查，其中1例被误诊为代谢性周围神经病。

1.3 血液及脑脊液检查结果 患者均行血液肿瘤标志物、维生素B12检查，结果均在正常范围。4例患者行副肿瘤相关抗体检查:其中1例患者抗Hu抗体、抗Yo抗体阳性；8例患者均行血液免疫指标检查，其中5例抗核抗体、SS-A、SS-B等指标异常；所有患者进行神经节苷脂抗体检查，结果均在正常范围。同时患者均行腰穿检查，压力均正常，4例脑脊液潘氏试验(±)，2例脑脊液蛋白轻度升高(0．60、0．69 g/L)，细胞数均正常，细菌、真菌、墨汁染色、IgG寡克隆带电泳、神经节苷脂抗体皆阴性(排除吉兰-巴雷综合征谱系疾病)。

1.4 影像学检查结果 患者均行胸部CT平扫、消化系统及泌尿生殖系统B超检查，均未见明显异常；1例患者行全身PET-CT检查，结果为阴性;患者均行头颅MRI均未见异常，排除多发性硬化；均行颈椎MR检查排除颈椎病脊髓型及脊髓亚急性联合变性，其中1例患者颈椎MR提示后索高信号、余患者未见脊髓病变,4例行双侧臂丛神经MR检查均未见明显异常(排除神经丛病变)。

1.5 治疗及转归 5例病因考虑为免疫性的患者给予甲基泼尼松龙80 mg静脉滴注7 d，后改为40 mg口服,并逐渐减量至16 mg口服维持，同时环磷酰胺0.8～1.2 g/月静脉滴注治疗；随访2年，其中3例可见症状明显改善，症状未反复，2例患者症状停止发展，但未能缓解。1例病因考虑为副肿瘤性患者使用甲基泼尼松龙80 mg静脉滴注,7 d后改为40 mg口服并逐渐减量停用，同时丙种球蛋白0.4 g/(kg·d)，静脉滴注5 d，症状无改善，目前患者已去世。2例病因考虑为特发性，1例因个人原因未予特殊治疗，随访症状缓慢加重1年后相对稳定；1例予强的松30 mg口服，加丙种球蛋白0.4 g/(kg·d)，静脉滴注5 d，强的松2个月后逐渐减量停用，随访2年症状未进一步加重。

2 讨论

SND是外周神经系统疾病的一个独特亚群，1948年由Brown等[4]首次提出,其大多是获得性，也有少部分是特发性或遗传性。获得性SND按病程可分为亚急性或慢性，与副肿瘤综合征、全身免疫性疾病、维生素中毒或不足、神经毒性药物等有关。一般所提的SND主要是指由背根神经节细胞变性所引起的一组疾病[1]。临床主要表现为不对称性、斑片状的感觉缺失，其特征性表现是后索病变。大多数患者早期主要症状是步态不稳，并通常会发展到明显的共济失调，此为致残的主要原因。一些患者也会表现为四肢、面部和躯干的轻触觉减退及感觉症状，可以呈手套袜样或多发单神经病样不规则分布。本体感觉丧失可仅影响单肢手臂，导致手部动作笨拙、手指假性手足徐动症、物体识别困难等，上下肢腱反射通常会消失，肌力多不受影响。本组患者中，有3例起病时即表现为行走不稳、共济失调，另4例在发病半年后逐渐出现共济失调及深感觉障碍。因此，进行性加重的共济失调需考虑本病可能。然而，在一些患者中，特别是副肿瘤性SND的患者中，病情可能并不局限于背根神经节，也可能涉及外周运动神经、上运动神经元和中枢神经系统，导致患者同时出现肌力下降。在免疫和副肿瘤性SND患者中自主神经参与常见，其特点是强直性瞳孔、体位性低血压、性功能障碍和肌间神经丛功能障碍，有时有消化道梗阻。因此，出现以上症状并不能排除SND。

副肿瘤性SND最常见于小细胞肺癌患者[5]，但还可能与神经内分泌肿瘤、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、肉瘤等相关。目前最常见的副肿瘤性SND相关抗体为抗Hu抗体[6]。体外研究表明，表达MHC 1型的肿瘤分子可以诱导T细胞反应，从而触发Hu抗体攻击，这可能是SND的主要病理生理基础。本组患者中有1例初期查PET-CT未见阳性结果，但其副肿瘤综合征抗原抗体谱为阳性。有研究指出SND可早于癌症0.5～62个月被诊断[7]。因此，SND的诊断非常重要，当出现SND并伴副肿瘤相关抗体阳性时，应积极进行肿瘤筛查；如果普通的放射检查阴性时，推荐全身氟18标记的氟脱氧葡萄糖PET检查[8]，有助于早期发现肿瘤，早期治疗，改善预后。在自身免疫性疾病中，SND与干燥综合征关系最为密切[9]，也可与未分类的结缔组织病、慢性自身免疫性肝炎、单克隆意义不明的丙种球蛋白病等相关。组织活检及尸检发现，一些患者存在T淋巴细胞浸润背根神经节，这提示炎症或免疫介导攻击可能导致感觉神经元的变性。本组8例患者中，经临床和实验室及影像、病理检测，有3例确诊为干燥综合征，1例诊断为系统性红斑狼疮，1例为未分型结缔组织病,提示所有获得性SND的患者都应通过临床和实验室检测来筛查自身免疫性疾病、特别是干燥综合征。

SND脑脊液的蛋白浓度可能会略有增加，但是细胞计数一般是正常的。脑脊液中很少出现寡克隆IgG带。如果脑脊液中蛋白浓度明显增高，则更倾向于是一个感染或肿瘤过程，而不是SND表现。本组患者中，有2例脑脊液蛋白轻度升高，但细胞数及寡克隆IgG带均正常，支持此理论。常规的电生理检查对于诊断SND有较大意义,可以提示非长度依赖性的感觉神经异常，并且具有感觉神经动作电位的广泛缺失或波幅降低等典型特征性表现。在一些患者中，感觉神经的损害上肢重于下肢，左右常不对称，可以通过这些特征与轴索性周围神经病相鉴别[10]。针极肌电图可以显示静息时的自发活动电位和部分患者运动动作电位的轻度慢性变化，目前考虑这些变化与临床肌力的异常相关。因此如果存在非长度依赖性感觉异常，即使存在散发性运动异常也不能排除SND的可能性[11]。体感诱发电位在肘部可能可诱发，远端时常检测不到，可能与中枢感觉传导通路障碍与背根神经节相关的感觉神经动作电位振幅普遍下降有关。一些研究显示，在各种原因所致的SND中可以表现为患者后索的T2加权高信号[3]。这是由于颈髓较粗且远端轴突受损最严重，因此更容易表现出异常影像。同时，这种高信号也可以纵向延伸至整个胸椎和腰椎,但是不能被增强强化。如果后索出现可以被增强强化的信号，要考虑肿瘤或炎症可能。SND的确诊依靠背根神经节活检[2]，但背根神经节活检具有一定难度且属于有创操作有一定风险，不易被患者接受，目前世界范围内临床上均未广泛开展，多见于尸体解剖。目前诊断SND主要依靠2009年Camdessanché等[3]提出的建立在临床特点及电生理资料基础上的SND的新型量化诊断标准:临床症状:不对称性感觉缺失、共济失调、症状不局限于下肢；电生理异常:存在上肢CNAP消失或下降，下肢运动神经电生理异常不超过2处；其他辅助诊断包括:发病前后5年内肿瘤病史，副肿瘤综合征抗原抗体谱阳性，干燥综合征病史以及脊髓后索高信号。

在本组8例患者中，有2例以不对称性手或足部麻木起病的患者，在症状进行性加重后，行神经电生理检查，已经提示上肢重于下肢的SNAP，但仍被误诊为多发性单神经病。1例因四肢不同程度麻木起病患者，神经电生理检查，同样已经提示不对称性的SNAP波幅下降，但因其腰穿脑脊液检查提示蛋白轻度增高而细胞数正常，认为存在蛋白-细胞分离而误诊为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，该患者在入院后复查脑脊液显示蛋白、细胞均为正常范围。1例以右足麻木起病的患者，院外行腰椎MR有腰椎间盘突出，即误诊为腰椎间盘突出症，入院后重新读片，认为该患者腰椎间盘突出，但并未压迫神经，与临床症状无关，遂行神经电生理检查确诊。以上病例误诊原因均为临床医生对此病认识不足，故应加强此病相关知识的培训，以减少误诊及漏诊。

在亚急性感觉性共济失调SND患者中，主要应与吉兰-巴雷综合征谱系疾病进行鉴别。其中纯感觉吉兰-巴雷综合征是一种罕见的疾病，特点是脱髓鞘性多发性神经病、F波延迟、脑脊液蛋白增高，并且可能存在神经节苷脂抗体阳性。颈-肩-臂型(Miller fisher)综合征的典型表现为感觉性共济失调、眼外肌麻痹、可能吞咽困难、感觉运动性神经病、并可能存在高滴度GQ1b IgG抗体。在疾病进展过程，还需排除慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病的感觉变异可能，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病的典型表现为脱髓鞘性感觉运动神经病变，F波延迟和脑脊液蛋白增高。同时以浅感觉障碍为主的SND还应该与抗髓鞘相关糖蛋白神经病变， CANOMAD综合征(慢性共济失调神经病变、眼肌麻痹、IgM型，冷凝集素，和disialosyl抗体)、神经丛病变、多发性单神经病、血管炎等相鉴别。这些神经病通常伴随糖尿病、丙型肝炎病毒感染和全身性自身免疫性疾病，通常表现为疼痛、不对称的感觉轴突神经病和感觉神经动作电位和复合动作电位的异常减低，步态共济失调和广泛的深腱反射丧失一般不会出现。以步态异共济失调为主要表现的SND则应该进一步与脊髓亚急性联合变性、颈椎病脊髓型、多发性硬化等病变相鉴别。这些患者常出现锥体束功能障碍，如深腱反射增加，并可出现颈椎脱髓鞘引起的本体感受性不对称损害，但大多没有周围神经受累，多模态电生理检查、MRI和脑脊液评估的结果有助于诊断。因此当考虑SND时，应积极完善血液、脑脊液相关检查，以及头颅、颈椎MR，胸腹部影像学检查，必要时进一步行PET-CT检查。

对于SND的治疗目前仍在不断探索中，并没有大样本的试验提供可供借鉴的经验，或者专家提出的治疗共识。对于大多数炎症、中毒或特发性等非副肿瘤相关性SND患者，临床症状常会恶化数月后逐渐稳定，免疫抑制和免疫调节治疗的效果不理想，改善不明显。但对于干燥综合征或其他自身免疫性疾病相关的SND，使用肾上腺皮质激素、静脉滴注丙种球蛋白或免抑制剂或血浆置换等治疗可以诱导症状部分恢复[12]。本组患者中，有3例患者使用甲强龙治疗后症状有较明显改善，考虑该3例患者与自身免疫性疾病相关，因此对于自身免疫性疾病相关的SND，推荐调节免疫治疗。对于副肿瘤性SND病患者，虽然有个别使用静脉注射丙种球蛋白、血浆置换、免疫抑制药物治疗的报道，但目前没有任何证据表明在副肿瘤性SND病中进行免疫疗法有效。但是有个例报道，霍奇金淋巴瘤患者治疗成功后，神经功能也有改善[13]。因此，癌症的早期诊断和早期治疗对SND的预后可能有益。对于中毒性、维生素缺乏所致SND主要是针对原发病治疗。大部分特发性或遗传性SND目前还没有有效的治疗方法，目前研究的热点是神经营养因子，然而并没有得出可喜结果，但这可能是未来治疗发展的一个趋势。

综上所述，SND是以不对称性感觉缺失为临床特点，并伴有神经电生理特征性异常的一组疾病。我们可以根据典型临床特点、神经电生理特征性异常对SND作出正确诊断。目前对SND的治疗仍应针对病因治疗，特别是免疫相关性SND应积极行免疫抑制和免疫调节治疗；部分病因不明患者，应重点排查副肿瘤综合征，并可考虑神经营养因子治疗。