碘难治性甲状腺癌靶向药物的研究进展

王智颖，耿良

(郑州大学附属肿瘤医院，郑州450000)

甲状腺癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤，约占全身恶性肿瘤的1%，主要有乳头状癌(PTC)、滤泡状癌(FTC)、未分化癌(ATC)和髓样癌(MTC)四种病理类型。PTC和FTC又称分化型甲状腺癌(DTC)，一般根治性手术切除后5年生存率90%以上。131I治疗是DTC术后常用的辅助治疗措施，但部分患者病灶不摄碘或碘摄取不足，易复发和转移，预后较差，这类甲状腺癌被称为碘难治性分化型甲状腺癌(RR-DTC)。除此之外，一些罕见癌，如MTC、ATC，对131I和传统放化疗均不敏感，缺少有效的治疗手段。因此，就广义而言，RR-DTC、MTC及ATC均被称为碘难治性甲状腺癌。近年来，在精准医疗背景下，不同肿瘤中特有的基因突变不断被发现，针对这些基因突变的靶向药物应运而生。在甲状腺癌的靶向药物中，根据其作用靶点不同，分为酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼、乐伐替尼、凡德他尼、卡博替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼)、BRAF抑制剂(维罗非尼、达拉非尼)以及MEK抑制剂(司美替尼)。其中，索拉非尼、乐伐替尼、凡德他尼、卡博替尼这4种靶向药物已被美国FDA批准上市，其他靶向药物，如维罗非尼、达拉非尼、帕唑帕尼等在临床试验中也取得较大突破。本文结合文献就碘难治性甲状腺癌靶向药物的研究进展作一综述。

1 酪氨酸激酶抑制剂

目前，对甲状腺癌发病机制的研究主要集中在丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路和磷酸肌苷3-激酶(PI3K)通路，其中最主要的是MAPK通路。在MAPK通路中，酪氨酸激酶受体(RTK)通过激活下游的RAS-RAF-MEK引起ERK表达增加，从而对细胞进行调节。当RTK、RAS-RAF、MEK中任何位点突变、缺失、易位、扩增等均可导致细胞信号传导通路异常，继而引起甲状腺癌。酪氨酸激酶受体家族(RTKs)包含58种受体，根据激酶序列不同可分为20个子家族，每个RTK(除胰岛素受体外)都包含一个细胞外区域，这些细胞外区域可与其相应配体结合，在细胞质区域形成二聚体，引起酪氨酸激酶的磷酸化，从而触发RAS/RAF/MEK/ERK信号级联，并可通过PI3K途径并发信号，参与细胞增殖、分化、凋亡和迁移等生物学过程。此外，RET染色体重排也会引起细胞异常表达和非配体二聚。RET是一种原癌基因，在正常甲状腺滤泡细胞中不表达。在甲状腺肿瘤中，RET可通过点突变或上皮细胞重新排列被激活。近年关于RTKs的研究热点主要集中在表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、RET和c-KIT。目前，关于这些受体的抑制剂主要有索拉非尼、乐伐替尼、凡德他尼、卡博替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼。

1.1 索拉非尼 有研究发现，索拉非尼对MAPK通路具有明显抑制作用，其主要靶向于血管内皮生长因子受体1/2(VEGFR1/2)、PDGFR、FMS相关酪氨酸激酶3(FLT3)和BRAF V600E。索拉非尼既可作用于肿瘤细胞，又可作用于肿瘤血管，具有双重抗肿瘤作用。目前，美国和中国均已完成索拉非尼的Ⅲ期临床试验，已被批准用于RR-DTC的临床治疗。Brose等[1]研究表明，索拉非尼能明显改善复发或转移性DTC的无进展生存期(PFS)，部分缓解(PR)和疾病稳定(SD)亦明显提高，但并不能提高中位总生存期(OS)。Pitoia等[2]研究发现，服用索拉非尼患者最初表现出PR或至少SD，但治疗1～2年易出现耐药性，更换其他酪氨酸激酶抑制剂仍可能有效。Costa等[3]研究表明，无论是否采用酪氨酸激酶抑制剂，患者客观缓解率(ORR)几乎持平，为62.1%～65.5%。除RR-DTC，索拉非尼亦可用于治疗MTC、ATC。De Castroneves等[4]对13例进展期MTC患者给予索拉非尼治疗，其中9例患者平均PFS为10个月。Ito等[5]观察了索拉非尼治疗8例MTC和10例ATC，结果发现，ATC患者中位PFS为2.8个月，中位OS为5.0个月，ORR和疾病控制率(DCR)分别为0、40%；而在MTC患者中，PFS和OS均未达到中位数，但ORR为25%、DCR为75%。

1.2 乐伐替尼 乐伐替尼是一种针对VEGFR1～3、FGFR1～4、PDGFR-α、RET和c-KIT的多靶点口服酪氨酸激酶抑制剂。在甲状腺癌组织中FGFR过表达。而VEGF、VEGFR表达与RR-DTC的侵袭和转移密切相关，其表达越高，RR-DTC恶性程度越高。除此之外，RET基因重排可形成融合蛋白，激活RET酪氨酸激酶域的转录，从而诱导细胞恶性增殖。目前，美国已经完成了乐伐替尼的Ⅲ期临床试验，并被FDA批准用于RR-DTC治疗，而中国现处于Ⅲ期临床试验阶段。Cabanillas等[6]对58例RR-DTC患者进行Ⅱ期临床试验，结果发现，乐伐替尼治疗后ORR为50%，中位PFS为12.7个月。Schlumberger等[7]对392例RR-DTC患者进行Ⅲ期临床试验，结果发现，乐伐替尼能延长患者中位PFS 14.7个月。另外，一项法国的Ⅱ期临床试验纳入59例晚期MTC患者，结果显示，乐伐替尼治疗后ORR为36%、中位PFS为9个月[8]。Kim等[9]研究表明，与单独使用乐伐替尼或索拉非尼相比，SoLAT方案抑制PTC进展的效果更好。Tori等[10]研究发现，采用多种方案治疗无效的晚期复发或转移性DTC患者，乐伐替尼治疗仍然有效。

1.3 凡德他尼 凡德他尼是首个被美国FDA批准用于甲状腺癌治疗的靶向药物，目前主要用于无法手术或转移性MTC。MTC根据是否具有遗传性，分为散发型和遗传型，其中遗传型约占25%。遗传型MTC的发生与RET重排密切相关。根据RET基因突变位点不同，可将遗传型MTC分为多发性内分泌瘤(MEN)2A型、MEN 2B型和家族性MTC(FMTC)三个亚组。凡德他尼主要作用于RET、EGFR和VEGFR-2等靶点，既能通过抑制MAPK/RAS/RAF/MEK/ERK信号通路，又能通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，抑制肿瘤细胞生长和增殖。Wells等[11]对331例无法手术的局部晚期或转移性MTC患者进行Ⅲ期临床试验发现，凡德他尼治疗可明显延长患者中位PFS。随后凡德他尼在DTC中也进行了相关研究，但Leboulleux等[12]对145例DTC进行Ⅱ期临床试验发现，虽然凡德他尼能够延长患者中位PFS 5.2个月，但并不能提高患者ORR。

1.4 卡博替尼 卡博替尼是继凡德他尼之后第2个被美国FDA批准用于治疗MTC的靶向药物。卡博替尼以VEGFR、RET、c-KIT、MET和FLT3等为靶点，这些靶点是肿瘤生长和血管生成的重要介质。一项关于卡博替尼与卡铂治疗MTC的Ⅲ期临床试验显示，接受卡博替尼治疗者中位PFS为11.2个月，而接受卡铂治疗者中位PFS仅为4.0个月[13]。一项包含15例RR-DTC的Ⅰ期临床试验发现，卡博替尼治疗可使53%患者获得PR，但中位PFS和中位OS未明显提高[14]。Cabanillas等[15]对25例RR-DTC患者进行Ⅱ期临床试验，其中21例患者仅接受过一次VEGFR靶向治疗(索拉非尼、帕唑帕尼或西地布尼)、4例患者接受过两次此类治疗，结果显示，10例获得PR，13例获得SD，2例病情不可评估；中位PFS为12.7个月，中位OS为34.7个月。这项研究为卡博替尼作为RR-DTC的二线治疗方案提供了一定依据。

1.5 帕唑帕尼 帕唑帕尼是针对VEGFR、PDGFR、FGFR和c-KIT等靶点的抑制剂，已被批准用于治疗肾细胞癌和软组织肉瘤。血管生成与肿瘤的生长和转移密切相关，是肿瘤获得足够营养的必要条件。VEGF家族可刺激血管内皮细胞增殖、迁移以及血管生成，其受体主要为VEGFR1～3，其中VEGFR1/2主要表达于血管内皮细胞，VEGFR3主要表达于淋巴管内皮细胞。帕唑帕尼对VEGFR1～3均具有明显抑制作用，主要通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用。Bible等[16]对35例转移性MTC进行Ⅱ期临床试验，结果显示，帕唑帕尼治疗后患者中位PFS为9.4个月，中位OS为19.9个月。Chow等[17]一项关于帕唑帕尼联合131I治疗转移性MTC的Ⅰ期临床试验发现，帕唑帕尼可改善131I的吸收或保留，但会使其毒性增加。总体来说，帕唑帕尼对转移性MTC具有较好的治疗效果，其毒性可控。

1.6 阿帕替尼 阿帕替尼是我国自主研发的酪氨酸激酶抑制剂，主要以VEGFR2为靶点。VEGFR2是启动和控制血管生成的重要分子，主要通过高度选择性竞争细胞内受体2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，从而抑制肿瘤血管生成，最终达到抗肿瘤效果。张鑫等[18]随访10例RR-DTC患者发现，阿帕替尼治疗6～8周甲状腺球蛋白明显下降，靶病灶明显缩小。Lin等[19]对10例RR-DTC患者给予阿帕替尼治疗，结果发现，患者DCR为100%、ORR为90%。此外，Cai等[20]和Chen等[21]研究还发现，阿帕替尼对MTC亦有较好的治疗效果。

2 BRAF抑制剂

RAF是MAPK信号传导通路的关键组分，能将有丝分裂信号从细胞膜传递至细胞核，并促进细胞分裂和增殖。RAF包括ARAF、BRAF、CRAF三种亚型,其中BRAF与甲状腺癌的关系最为密切。BRAF基因中最常见的突变为V600E，通常是在核苷酸1 799位点的碱基由胸腺嘧啶突变为腺嘌呤，从而引起缬氨酸突变为谷氨酸，这种突变会激活MAPK信号传导通路。在BRAF突变的甲状腺癌中，选择性靶向BRAF V600E可抑制MEK和ERK的活性，降低MEK和ERK磷酸化，诱导G1期阻滞，改变参与细胞周期转化调控的基因表达。BRAF V600E主要发生于约45%的PTC和20%～40%的ATC。携带BRAF V600E突变的甲状腺癌患者易复发和转移，5年生存率相对较低。目前已获FDA批准上市的BRAF抑制剂主要有维罗非尼、达拉非尼，但其主要用于BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤。因维罗非尼和达拉非尼为BRAF V600E抑制剂，推测二者亦可用于治疗BRAF V600E突变的甲状腺癌，但目前尚处于临床研究阶段。

2.1 维罗非尼 维罗非尼是一种选择性RAF抑制剂，高度特异性地作用于BRAF V600E突变位点，抑制MAPK信号传导通路。与大多数多激酶抑制剂一样，维罗非尼最初使用时往往有效，但不可避免地发生耐药，其具体耐药机制尚不明确。有研究发现，维罗非尼和AZA6244联合治疗可降低甲状腺癌的耐药率，提高治疗效果[22]。有研究采用维罗非尼治疗17例BRAF突变的进展期PTC患者，结果显示患者PR率为47%[23]。Brose等[24]对51例BRAF突变的RR-DTC患者进行Ⅱ期临床试验发现，维罗非尼治疗后ORR为38.5%。最近的一项研究发现，一例BRAF突变的男性ATC患者对维罗非尼反应良好，接受治疗38 d，肿瘤几乎完全清除[25]。

2.2 达拉非尼 达拉非尼是BRAF强有力的ATP竞争性抑制剂。达拉非尼的毒性较维罗非尼更轻微。对于不愿意接受常规细胞毒性药物化疗的甲状腺癌患者，达拉非尼可作为替代治疗方案。Falchook等[26]选择14例BRAF V600E突变的甲状腺癌患者，其中93%患者接受过131I治疗，同时给予达拉非尼治疗，至研究结束，50%患者肿瘤未进展，平均PFS为11.3个月。Rothenberg等[27]纳入10例BRAF V600E突变的PTC患者，经达拉非尼治疗，6例患者重新获得131I摄取，其中2例患者131I治疗后达到PR，所有患者连续治疗后ORR为20%。

3 MEK抑制剂

MEK是拥有Tyr和Thr两个特异性位点的双重特异性激酶，主要分为MEK1和MEK2，其磷酸化可引起下游ERK激活。ERK是一种将细胞外信号传递至细胞核的蛋白激酶，可参与细胞的增殖、分化、凋亡以及癌变等生物学过程。MEK抑制剂会抑制ERK活性，引起受体酪氨酸激酶上调，从而激活RAS-RAF信号传导通路，还可激活PI3K/AKT等信号传导通路。与BRAF相比，在甲状腺癌中MEK突变概率较低。目前常见的MEK抑制剂主要为司美替尼和曲美替尼，但曲美替尼主要用于治疗恶性黑色素瘤。

司美替尼是一种口服的、非ATP竞争性的MEK1/2抑制剂，主要影响MAPK信号传导通路。在BRAF突变的甲状腺癌中，MEK抑制剂能明显抑制肿瘤细胞生长和增殖，但MEK抑制剂单药治疗甲状腺癌的应答率相对较低。Hayes等[28]一项司美替尼治疗32例RR-DTC的Ⅱ期临床试验发现，患者平均PFS为8个月，虽然BRAF V600E突变患者中位PFS较BRAF野生型患者延长，但差异并无统计学意义。Cheng等[29]研究还发现，HER抑制剂拉帕替尼与BRAF/MEK抑制剂联用可促进BRAF V600E突变的PTC再分化，从而增加摄碘率。

目前，关于碘难治性甲状腺癌靶向药物的研究主要集中在酪氨酸激酶抑制剂、BRAF抑制剂以及MEK抑制剂，其中最具前景的是酪氨酸激酶抑制剂，除了已经被批准上市的索拉非尼、乐伐替尼、凡德他尼、卡博替尼，大多数针对晚期甲状腺癌的靶向药物尚处于临床试验阶段，虽然可为碘难治性甲状腺癌治疗提供一定依据，但因样本量小、治疗效果缺乏相应循证医学证据，故在选用靶向药物治疗前，应综合评估潜在的风险和收益。相信随着更多大型临床试验开展，碘难治性甲状腺癌的治疗会在不远的将来取得突破性进展。