肝细胞癌立体定向放射治疗的研究进展

吴申，刘永胜

(湖北省肿瘤医院，武汉430079)

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其中85%～90%为肝细胞癌(HCC)[1]。HCC的病因和发病机制尚不完全清楚。通常认为，病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病等均与HCC的发病有关[2]。目前，根治HCC的手段主要为手术切除，但因其早期症状隐匿，多数患者就诊时已错过了最佳手术时机，无法行根治性手术。因此，放射治疗联合化学治疗、靶向治疗、经动脉栓塞治疗成为HCC的重要治疗手段。立体定向放射治疗(SBRT)是利用专门设备通过立体定向定位、摆位技术实现多个小照射野聚焦式的放射治疗技术，与传统放射治疗相比，具有治疗精度高、治疗效果好、并发症和后遗症少等优势。本文结合文献就HCC SBRT的研究进展作一综述。

1 HCC治疗现状

目前，根治性手术切除或原位肝脏移植无疑是HCC最佳的治疗方式。但受限于HCC早期诊断困难，仅1/5患者在初诊时有根治性手术切除机会。射频消融术是无法进行手术切除的HCC另一种根治性治疗选择[3，4]。射频消融术已被证实对直径<5 cm的单发、无转移肿瘤具有与根治性手术同等治疗效果[5，6]。多数原发性HCC患者在初诊时已属中晚期，无法进行根治性手术。对这部分患者而言，经动脉栓塞治疗、局部放射治疗、全身化学治疗等是其重要的治疗手段。SBRT是一项新兴的放射治疗技术，与传统外照射放射治疗方式相比，其治疗效果更好、治疗精度更高、对周围组织损伤更小[7～9]。但目前缺乏多中心、大规模的随机对照研究证实。

2 SBRT概述

SBRT是一种精确定位的外照射放射治疗形式，通过预设3D参考系统定位肿瘤，采用非共面、多弧度、小野三维集束，少分次、大分割照射病灶，并将目标剂量最大化，同时将对周围组织的影响降至最低[10]。SBRT技术研发伊始，以其精准定位、对周围组织影响小等优势，首先用于颅内肿瘤的放射治疗。一方面，头部结构相对固定，且因其骨性结构、不受呼吸影响而容易固定；另一方面，颅内肿瘤周围组织对放射损伤非常敏感[11，12]。

由于胸腹部受呼吸影响较大，位置难以固定，且肝脏解剖结构个体差异较大，故起初SBRT并未用于胸腹部肿瘤治疗。随着磁共振成像和多相计算机断层扫描技术进步，肝脏内肿瘤的精准定位及可视化进一步提高，特别是通过4D CT技术，对肝脏局部肿瘤定位和体积测量更加精确，还能降低呼吸运动等动度影响。放射治疗技术的革新，使其允许在小范围内波动，从而使SBRT的应用更加广泛[13～15]。近年SBRT发展迅速，治疗范围不断扩大，已用于肺癌、肝癌、前列腺癌等恶性肿瘤或转移瘤的局部治疗。

3 SBRT在HCC治疗中的应用

对于原发性HCC，应由相关科室组织多学科诊疗团队，综合评估患者病情并制定相应的治疗方案。对于初诊时已失去根治性手术机会患者，可根据肿瘤大小、部位或转移情况等，选择放射治疗、经动脉化学栓塞、射频消融等治疗。在放射治疗中，临床应用最广泛的技术是三维适形放射治疗。相比三维适形放射治疗，SBRT分次剂量高、分割次数少、靶区边缘剂量跌落梯度更陡，因此其生物学效应更强，而且还可更好地保护正常器官。尽管SBRT治疗HCC的报道日益增多，但可靠的临床研究仍然较少，故BCLC、AASLD、EASL及APSAL等肝癌治疗指南中并未首先推荐应用SBRT。但国内外各肝癌治疗指南中提到，肝内肿瘤的SBRT主要针对较小的HCC以及不宜手术切除的早期肝内胆管细胞癌。有研究认为，对于肿瘤直径<5 cm、病灶数量<3个且无远处转移的HCC，推荐选用SBRT[2,16]。特别是对位于小叶中央静脉、门脉系统或胆管系统附近的HCC，效果更佳。

3.1 SBRT在早期HCC中的治疗应用 美国国立综合癌症网络发布的各种恶性肿瘤临床实践指南指出，SBRT用于治疗早期HCC安全有效。上世纪末，有研究首次报道了SBRT用于治疗原发性肝癌，该研究共纳入9例肝癌患者，其中8例为HCC，治疗后随访38个月，8例患者肿瘤无进展，5例患者肿瘤缩小或消失[10]。Tse等[4]选择31例无法手术切除的HCC患者，对其进行为期2周的SBRT治疗，隔天治疗1次，共治疗6次，总剂量为24～54 Gy；结果发现，SBRT治疗期间未发生放射诱导性肝病或更高级别并发症，随访3年，患者中位生存期为11.7个月。Cárdenes等[12]对17例无法手术切除的HCC患者进行SBRT治疗，治疗后1年内肿瘤均未进展。Choi等[17]回顾了SBRT治疗直径较小且无法手术切除的HCC患者临床资料，SBRT治疗剂量为30～39 Gy，连续照射3次，至少4周后予动脉栓塞治疗，随访至少1年发现，患者治疗后中位生存期为8个月且无严重的放射性损伤[18，19]。

3.2 SBRT在中晚期HCC中的治疗应用 20世纪90年代以前，由于放射治疗效果较差且对肝脏损伤较大，HCC较少采用放射治疗。随着三维适形放射治疗和调强适形放射治疗等现代放射治疗技术逐渐成熟，放射治疗用于HCC安全有效，已经成为中晚期HCC的重要治疗手段。Méndez Romero等[11]研究发现，对HCC转移患者，在应用多次(25 Gy联合5 Gy)或单次(30 Gy)放射治疗后，约75%患者总生存期(OS)超过1年，且未出现严重放射性损伤。Bujold等[15]采用放射治疗HCC患者102例，中位治疗剂量为36 Gy，连续放射治疗6个疗程，结果发现，44%患者OS超过1年，中位OS为10.6个月。此外，涉及门静脉或肝静脉的HCC患者确诊时多已失去根治性手术机会，预后较差，中位生存期为2～4个月[16]。对这类患者，经肝动脉局部栓塞治疗具有一定效果，但导致急性肝功能衰竭的风险较高。陈一兴等[20]采用TACE联合SBRT治疗HCC患者16例，结果发现，患者总体客观缓解率为93.8%，1、2、3年生存率分别为100%、93.6%、93.6%，且均未出现放射性肝损伤。表明SBRT作为巩固治疗安全有效，是治疗中晚期HCC的一种有效手段。

3.3 SBRT在肝移植等待期中的治疗应用 除上述局部治疗方式外，原位肝移植也是根治HCC的治疗手段之一。但限于器官资源及病情进展速度，多数患者无法顺利等到合适的肝脏供体，而SBRT辅助治疗可延缓病情进展，有可能帮助患者度过移植前时间[21，22]。Andolino等[23]采用SBRT辅助治疗60例局部晚期HCC患者，可延长患者生存期约7个月，使23例患者顺利接受了原位肝移植。O′Connor等[24]回顾了10例SBRT后行原位肝移植患者，SBRT治疗剂量约51 Gy，分3次照射，从SBRT治疗到原位肝移植的等待时间约113天，所有患者SBRT治疗后接收了原位肝移植，平均等待163天；进一步随访发现，该研究中10例患者5年无病生存率为100%。即对于等待原位肝移植患者而言，SBRT亦是一种安全有效的治疗手段。

越来越多的研究报道，原发性HCC在无法接受根治性手术时，SBRT是一种非常不错的选择。但对于SBRT治疗剂量的选择差别较大，一般为15～75 Gy。Jang等[25]选择肿瘤直径<7 cm的HCC患者82例，SBRT治疗剂量45 Gy，至少覆盖97%目标量，结果显示，治疗后患者2年无病生存率约71%。Scorsetti等[26]研究发现，SBRT治疗剂量48～75 Gy(分3次)或36～60 Gy(分6次)治疗HCC患者，结果显示，照射剂量与生存率具有量效关系。因此，SBRT治疗剂量可能是影响HCC患者生存率的重要因素。但上述研究均为回顾性研究，仍需进一步前瞻性随机对照研究证实。

随着科技创新和医学进步，SBRT将逐渐成为治疗原发性HCC安全有效的手段，可单独应用，亦可配合其他治疗手段[27，28]。目前对SBRT治疗剂量的选择还存在争议，虽然照射剂量与治疗效果具有量效关系，但提高治疗剂量有可能导致周围组织损伤、放射性肝炎等并发症。因此，需要深入探索治疗剂量，才能进一步推动SBRT在HCC治疗中的应用。