二肽基肽酶-4抑制剂治疗糖尿病血管损伤研究进展

张文旭 徐明

中国药科大学基础医学与临床药学学院（南京211100）

二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4），也称为T 细胞抗原CD26，是一种多功能的跨膜的细胞表面氨肽酶蛋白质。除了其催化活性外，还可作为结合蛋白和各种细胞外分子的配体。DPP-4 在循环中以可溶形式存在，并且在许多组织中普遍表达，如肠道、淋巴组织、肝脏、肾脏、肺脏和血管。DPP-4可以在体外切割大量的生物活性分子，如胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）。GLP-1 是肠降血糖素激素，其在维持体内正常葡萄糖平衡中起重要作用，它有效抑制胰高血糖素分泌，刺激胰岛β细胞增殖再生，同时抑制胰岛β细胞凋亡，增加肝脏胰岛素敏感性等，最终起到降低血糖和保护T2DM 患者胰岛功能的作用［1］。DPP-4 已被证明是调节其生物活性的关键酶。为了拮抗DPP-4 活性，提高循环GLP-1 的生物利用度，已经开发了多种DPP-4 抑制剂，其中最常用的包括西格列汀、阿格列汀、利格列汀、维格列汀、沙格列汀。DPP-4 抑制剂既不会诱导体质量增加，也不会增加低血糖的风险，其单独或联合治疗广泛用于治疗2 型糖尿病患者。

糖尿病是一种复杂的代谢紊乱，具有巨大的全球健康负担，导致多种血管并发症。血管损伤是糖尿病并发症的主要病理因素，超过50%的糖尿病患者死于心血管相关疾病，导致糖尿病较差的预后［2］。血管损伤包括大血管病变包括脑血管疾病、冠状动脉疾病（CAD）和周围血管疾病与微血管病变如视网膜病变或肾病［3］。糖尿病性视网膜病是失明的重要原因，肾病是肾衰竭的最重要原因，而糖尿病足是下肢截肢的主要原因，也是患者残疾的最重要原因。因此糖尿病血管并发症的防御刻不容缓。研究表明GLP-1 对各种心血管危险因素有影响［4］，因此DPP-4 抑制剂不仅可以改善葡萄糖代谢，在调节心血管疾病方面也可以发挥多效作用。DPP-4 抑制剂代表药物包括西格列汀、利格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀，且都进入医保用药，本文就这5 种常用的DPP-4 抑制剂在血管方面的研究作综述。

1 西格列汀对糖尿病血管损伤的影响

西格列汀能够防止DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血浆浓度而改善血糖控制，是一种有效和高度选择性的DPP-4 酶抑制剂。西格列汀是目前市场份额最大的DPP-4 抑制剂，适用于单药或与二甲双胍联合治疗T2DM，现已有与二甲双胍的复合制剂。目前国内外很多关于西格列汀的临床报道，无论单药应用，还是联合二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类和胰岛素，都有较好的效果，也有研究表明西格列汀可能对Ⅰ型糖尿病也有改善效果［5］。在细胞及动物实验中显示西格列汀具有血管内皮保护作用。内皮是覆盖血管内壁的单层细胞，它具有维持血管动态平衡必不可少的多种功能。血管内皮功能障碍被公认为是糖尿病病理过程所产生的结果［3］。研究［6-7］发现西格列汀减轻了大鼠血管损伤引起的内膜增生，并可减轻球囊损伤颈部动脉后肥胖2 型糖尿病大鼠的再狭窄。西格列汀通过激活糖尿病大鼠内皮中AMPK 途径抑制NF-κB/IκBα系统，从而抑制主动脉内皮中的内皮素-1 表达而发挥内皮保护作用。同时，西格列汀通过AMPK减少白细胞-内皮细胞相互作用和炎症反应从而减少动脉粥样硬化面积，而这些作用不依赖西格列汀降低葡萄糖的作用［8］。西格列汀还可以改善血管生成和血液灌注，其可能的机制是通过增加自噬减少内皮祖细胞凋亡［9］。临床研究也证明西格列汀治疗增加了循环脂联素水平，可逆转糖尿病患者血管内皮功能障碍［10］。体内和体外研究表明，西格列汀的治疗作用可能来源于其抑制血管平滑肌细胞（VSMC）的增殖、迁移及钙化，促进细胞凋亡和减少炎症过程，并增加胰岛素敏感性的功能［11］。这些研究结果支持西格列汀在肥胖和2型糖尿病所固有的心血管风险中的保护作用。并且在临床实验中也未见到增加的CVD（心血管疾病）风险。但在最新的CVOT（心血管疾病结果实验）也证实了西格列汀的心血管安全性［12］。

2 阿格列汀对糖尿病血管损伤的影响

阿格列汀是一种高度选择性的DPP-4 抑制剂，其功效和安全性与其他DPP-4 抑制剂相似，与其他口服抗糖尿病药或胰岛素一起作为单一疗法或联合疗法给药，具有有效的降糖作用，低血糖和体质量增加的风险较低。动物与细胞实验研究表明，与其他DPP-4 抑制剂相似，阿格列汀也有血管内皮保护作用，包括血糖依赖和不依赖两条途径。西格列汀能够增加内皮祖细胞浓度并存在由SDF-1α（基质细胞衍生因子-1）介导的类效应，而与血糖控制无关［13］。研究结果表明阿格列汀可以通过激活自噬改善肥胖小鼠主动脉内皮依赖性血管舒张功能［14］，还可有效降低餐后富含甘油三酯的脂蛋白并改善伴随的餐后内皮功能障碍。但是最新的CVOT结果表明阿格列汀与心衰住院风险显著增加相关［15］。阿格列汀在降糖方面与其他格列汀类似，虽然可能可以改善对糖尿病中的血管损伤，但其会增加心衰住院的风险，从而限制了其使用。

3 维格列汀对糖尿病血管损伤的影响

维格列汀由诺华公司研发，于2007年获得批准上市，是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-4抑制剂。作为一种新型DPP-4 抑制剂，其在国内临床应用尚未如西格列汀一般普及［16］。与其他列汀类药物每日给药一次不同，维格列汀半衰期短，需每日给药两次。维格列汀给药后能快速抑制DPP-4 活性，不仅升高空腹和餐后内源性GLP-1 和GIP 的水平，增加β-细胞对葡萄糖的敏感性，还能够增加α细胞对葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量契合度提高。维格列汀对糖尿病血管并发症也具有多重的影响。动物实验中维格列汀可以改善糖尿病大鼠的内皮功能障碍，并可减少糖尿病小鼠颈动脉结扎造成的血管狭窄，这种作用与血糖或体质量无关，而是通过ER 应激/NF-κB 途径抑制血管平滑肌细胞增殖［17-18］。但另有报导指出维格列汀和二甲双胍联合治疗2 型糖尿病患者12 周，减少了apoB/apoA1 比值并增加了血清脂联素水平，但联合治疗没有改善血管内皮功能［19］。临床实验中证实，维格列汀不会增加任何感兴趣的不良事件（如感染）或在T2DM 患者中经常观察到的不良事件（如重大的心血管不良事件）的风险［20］。

4 利格列汀对糖尿病血管损伤的影响

利格列汀是拥有最广泛适应证（单药/与二甲双胍联合/与二甲双胍和磺脲类药物联合使用），并且唯一获得中国CDS 指南推荐用于不同肝肾功能状态患者无需调整剂量的DPP-4 抑制剂。利格列汀由胆汁及肠道排出，极少经过肾脏排泄，在不同程度肝肾功能不全者中均不需调整剂量，从而具有一定的人群优势。利格列汀在3 期临床表现出可能的心血管受益［21］。在动物水平上，利格列汀能够通过减少超氧化物的产生，降低炎症标志物，改善糖尿病大鼠肠系膜动脉内皮功能和缓解肥胖小鼠的血管舒张功能障碍，以及改善2 型糖尿病大鼠的脑血管功能障碍和重塑［22］。但对于利格列汀能否改善血管的再狭窄尚存在争议的。ERIKSSON 等［23］和SI 等［24］研究认为利格列汀除了降糖作用之外还可以改善血管损伤后内膜增生和血管平滑肌细胞增殖。而TAKAHASHI 等［25］的研究表明利格列汀单独治疗未能显著减弱血管损伤后内膜增生。笔者近期一项尚未发表的研究表明利格列汀和二甲双胍联合应用可以相互促进，通过AMPK/Nox4 信号通路改善糖尿病大鼠的球囊损伤诱导的颈动脉狭窄，但利格列汀单独治疗效果并不显著。而在随机、对照人体实验中发现使用利格列汀治疗可减少2 型糖尿病患者的炎症指标，并有助于改善内皮和神经血管微血管功能。然而，利格列汀治疗对线粒体功能，大血管功能和EPCs 没有影响［26］。

使用利格列汀治疗可以通过改善体内的氧化应激，降低炎症指标等改善部分血管功能，临床前及临床实验中也证明了其对内皮和微血管功能的改善，目前看来是最具希望改善糖尿病血管损伤的格列汀类药物，但还需要进一步的更多样本的临床研究探索其是对治疗糖尿病状态下的血管损伤的潜力。

5 沙格列汀对糖尿病血管损伤的影响

沙格列汀单药可有效控制血糖，联合治疗可更早、更有效地控制血糖。沙格列汀在体内抑制DPP4 活性及升高胰岛素和GLP-1 水平优于西格列汀和维格列汀，其中比维格列汀高5 倍［27］。沙格列汀表现出明显的抗炎能力。沙格列汀通过抑制NLRP3 炎性体形成和降低TNF-α、白细胞介素的产生来预防糖尿病肾病的发病［28］。DORE 等［29］研究显示，用沙格列汀治疗的糖尿病患者血管生成活性明显增强。在新诊断的T2DM 患者中，沙格列汀和二甲双胍对循环内皮祖细胞和内皮功能具有同样有益的作用，二者联合使用明显缓解早期诊断的糖尿病患者内皮功能障碍。沙格列汀有效控制了老年糖尿病患者以及糖尿病并发心血管疾病或者伴有心血管疾病危险因素患者的血糖水平。但临床实验中表明在沙格列汀治疗发生主要或次要CV 复合终点的总体风险没有增加，但却与心衰住院风险显著增加相关［30-31］。沙格列汀单药及联合治疗可以有效地控制血糖，还具有抗炎及对改善内皮功能的潜在作用，但与阿格列汀相似，增加的心衰住院率限制了其应用。

6 小结

我国是糖尿病患者最多的国家，而糖尿病是心血管疾病的既定危险因素。血管并发症是糖尿病患者致死的重要原因［32］，糖尿病心血管并发症如动脉粥样硬化、再狭窄等不容忽视。2018年全球糖尿病药物销售额最高的就是GLP-1 类似物与DDP-4 抑制剂类，目前DPP-4 抑制剂单用以外主要用于和二甲双胍的联合治疗。DDP-4 抑制剂是否具有心血管受益的特性是目前的研究热点。

综上所述，DPP-4 抑制剂不仅能控制血糖，改善胰岛功能，减少炎症标志物，减轻氧化应激，还具有保护血管，改善受损血管内皮或平滑肌细胞的功能，可能具有潜在抗动脉粥样硬化及抗血管再狭窄的作用。即DPP-4抑制剂对血管的保护包括血糖依赖和血糖非依赖途径即依靠其对代谢的调节。但临床实验中沙格列汀、阿格列汀会增加心衰的住院率，FDA 已发出这两种药物致心衰高风险的警告。西格列汀、维格列汀及利格列汀均未发现其会增加不良CVD 事件，但西格列汀目前并无临床证据表明其血管受益特性，维格列汀需每日两次给药。综合考虑，利格列汀似乎是最具治疗糖尿病血管损伤发展潜力的药物。但目前大多数研究都是在细胞系和动物模型上进行的，因此要验证现有机制，就需要对药物剂量及其在人类中的作用进行多维验证。