自身免疫性脑炎与中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘病重叠

2019-02-12

神经病学与神经康复学杂志 2019年1期

首都医科大学附属北京天坛医院神经感染与免疫疾病科，北京 100050

1 自身免疫性脑炎概述

自身免疫性脑炎是自身免疫机制导致的脑部炎性疾病，近年来成为神经科关注的热点，国内报道病例逐渐增多，并制定了《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[1]。自身免疫性脑炎通常为急性或亚急性起病，以意识障碍、癫痫发作、精神行为异常和认知功能异常等为主要临床表现，少见发热。自身免疫性脑炎患者头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查结果可表现为正常，或是在边缘叶系统发现异常信号。脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）检查结果可显示为正常，或是白细胞计数和蛋白水平轻度增加，而在CSF中检测出自身免疫性脑炎抗体是诊断自身免疫性脑炎的重要指标[2]。

自身免疫性脑炎相关抗体可分为细胞内靶向抗原抗体和细胞表面靶向抗原抗体2类。细胞内靶向抗原抗体主要包括抗神经元核抗体1型（Hu抗体）、抗副肿瘤性神经元抗原抗体（Ma抗体）和抗坍塌反应调节蛋白抗体（CV2抗体）等，该类抗体阳性的自身免疫性脑炎主要由细胞毒性T细胞介导，病变的脑组织有特异性CD8＋T细胞浸润，常导致不可逆的神经损害，对免疫治疗反应较差，95%可以合并恶性肿瘤。细胞表面靶向抗原抗体可分为突触受体抗体、细胞膜表面蛋白抗体和细胞膜表面离子通道抗体，主要包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗体、抗γ-氨基丁酸β受体（gamma-aminobutyric acid β receptor，GABAβR）抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（leucine-rich, glioma inactivated protein 1，LGI1）抗体，以及抗接触蛋白相关蛋白2（contactin-associated protein-like 2，CASPR2）抗体等；该类抗体阳性的自身免疫性脑炎主要由抗体介导，很少出现脑组织炎性浸润，常介导可逆性突触传递损害，对免疫治疗的反应性较好，合并肿瘤的概率较小[3]。

2 中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘病（central nervous system idiopathic inflammatory demyelinating diseases，CNS-IIDDs）

CNS-IIDDs是一组免疫相关或存在遗传易患性的特发于脑（包括视神经）和（或）脊髓的炎性脱髓鞘疾病，病理表现以脱髓鞘及炎性细胞浸润为主，主要包括视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisoptica spectrum disorders，NMOSD）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、Balo同心圆硬化（Balo's concentric sclerosis，BCS）和急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）等不同的临床表型。

近年来，国内外文献报道了髓鞘抗体与CNS-IIDDs之间的关系，已发现CNS-IIDDs患者存在多种自身抗体，包括抗水通道蛋白4（aquaprorin-4，AQP4）抗体、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体、抗髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）抗体和抗髓鞘相关糖蛋白（myelin-associated glycoprotein，MAG）抗体等，其中以AQP4抗体和MOG抗体最为常见[4-5]。

AQP4是CNS主要的水通道蛋白，主要表达于星形胶质细胞的足突。AQP4抗体主要存在2种异构体，即M1和M23。AQP4抗体通过以下途径导致胶质细胞损伤：（1）与AQP4表面的M1或M23结合，引起体内抗体依赖、细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），影响脑组织中水分子的运输，破坏血管内皮细胞和神经胶质细胞等；（2）通过经典途径激活补体系统形成膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC），改变细胞内渗透压，引起血管内皮细胞或神经胶质细胞等的溶解。AQP4抗体被认为是NMOSD的特异性标志物[6-7]。

MOG最初于1984年经小鼠单抗8-18C5确定并命名，是特异性表达于CNS少突胶质细胞上的表面糖蛋白，位于髓鞘结构的最外层，是CNS-IIDDs的靶抗原[8]。在体外诱导补体介导下，MOG抗体可以破坏少突胶质细胞的微管组织，导致髓鞘碱性蛋白变性以及轴索蛋白表达异常，从而引起CNS病变。MOG抗体常出现在单时相ADEM、AQP4抗体阴性NMOSD、视神经炎和横贯性脊髓炎中[9]。

3 自身免疫性脑炎与CNS-IIDDs重叠

近期，国内外学者发现数例自身免疫性脑炎与炎性脱髓鞘病相重叠的病例，如MOG抗体阳性脑炎[10-11]、MOG抗体阳性合并NMDAR脑炎（overlapping syndrome of MOG-ab disease and NMDAR encephalitis，MNOS）[12]以及AQP4抗体阳性合并 NMDAR 脑炎（overlapping syndrome of AQP4-IgG-positive NMOSD and NMDAR encephalitis，ANOS）[13]等。与单纯的NMOSD和MOG抗体疾病不同，上述3种疾病均存在脑炎相关症状，其中以精神行为或认知功能障碍最为常见。

与经典NMDAR脑炎相比，MNOS或ANOS患者临床症状较轻，意识障碍发生比例较低。此外，约50%的患有NMDAR脑炎的年轻女性合并卵巢癌；但是在MNOS或ANOS患者中，合并卵巢癌者罕见[14]。因此，有学者认为是自身免疫异常导致自身免疫性脑炎与CNS-IIDDs重叠，而非肿瘤[15]。在影像学表现方面，2/3的MOG抗体阳性患者[16-18]或NMOSD患者存在脑部病变[6,19]，其病灶大多位于幕下；然而，100%的MNOS和94%的ANOS患者存在幕上病变[20]。因此，对于存在精神行为或认知功能异常且有幕上病变的MOG抗体阳性患者或NMOSD患者，需考虑与NMDAR重叠的可能性，应进行NMDAR抗体检测。

相较于AQP4抗体，MOG抗体更常与NMDAR脑炎共存，发病呈年轻化，在与NMDAR脑炎相关的急性期发作期内对类固醇和丙种球蛋白的治疗反应较好，预后也较好。有研究发现，11.9%的MOG抗体阳性患者合并NMDAR抗体，明显高于NMOSD患者（0.6%）[20]。如要了解更多疾病特征，还需开展更大样本量的前瞻性多中心研究予以明确。

4 自身免疫性脑炎与CNS-IIDDs重叠的可能机制

自身免疫性脑炎与CNS-IIDDs重叠的机制尚不明确。自身免疫性脑炎的机制为神经元功能改变，从而引起癫痫发作、精神行为异常和认知障碍等。CNS-IIDDs的机制为胶质细胞功能异常，引起脱髓鞘和星形细胞病等。AQP4抗体促进免疫介导下星形胶质细胞的损伤，并导致星形细胞病；MOG抗体引起少突胶质细胞损伤和原发性脱髓鞘，导致少突胶质细胞病。

研究发现，少突胶质细胞表面含有NMDAR[21]，由此推测可能存在胶质细胞抗体与神经元的交叉免疫反应，因此MOG抗体更易与NMDAR脑炎重叠。另一方面，尽管MOG抗体相关脑炎患者在急性期存在广泛的皮质受累和CSF细胞数增多，但CSF MBP水平未见明显升高，因此MOG抗体可能与脑炎的发病机制并非直接相关。此外，病毒性脑炎患者在疾病后期可发生感染后脱髓鞘病，推测可能是病毒感染后启动了针对髓鞘的自身免疫反应。病毒性脑炎患者也会继发自身免疫性脑炎，可能是病毒感染后同时启动了针对神经元的自身免疫反应。总之，今后尚待明确不同抗体（如AQP4抗体、MOG抗体和NMDAR抗体）在发病机制中的相互作用，从而阐明自身免疫性脑炎与CNS-IIDDs重叠的机制。