急性缺血性脑卒中抗栓治疗策略

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

脑卒中是导致人类残疾和死亡的主要疾病之一，其中急性缺血性脑卒中约占全部脑卒中的60%～80%[1]。中国急性缺血性脑卒中住院患者发病后1个月病死率为2.3%～3.2%，3个月病死率为9.0%～9.6%，1年病死率为14.4%～15.4%，致死/残疾率为33.4%～33.8%，给家庭和社会带来沉重负担[2]。缺血性脑卒中包括脑血栓和脑栓塞。脑血栓是指脑血管内血液发生凝固或血液中某些有形成分凝结成固体即血栓，是脑梗死最常见的类型[3]。脑栓塞占缺血性脑卒中的15%～20%[4]，是指血液中的栓子随血流进入脑动脉，继而阻塞血管，从而导致脑组织发生缺血性坏死。

随着国内外有关缺血性脑卒中临床与基础研究的不断深入，近年来在缺血性脑卒中血栓形成机制研究以及抗血小板精准治疗领域取得了巨大进步。本文对急性缺血性脑卒中血栓形成机制及抗栓治疗策略的最新进展进行综述。

1 血栓分类及血栓形成机制

关于血栓分类，可以按照血栓形成的血管部位和血栓成分进行分类。按照血栓形成的血管部位，可以分为动脉血栓和静脉血栓，其中动脉血栓主要由血小板、少量红细胞及纤维素组成，静脉血栓则主要由红细胞、少量血小板及纤维素组成[5-6]。按照血栓成分，可以分为白色血栓、红色血栓及其他血栓。白色血栓主要由血小板及少量纤维素组成，亦被称为血小板血栓，大多位于血栓的头部。动物模型研究发现，利用白色血栓可以成功诱导构建血管栓塞模型[7-9]。红色血栓主要由红细胞和纤维素组成，亦被称为凝固性血栓，大多延续于血栓的尾部[9]。其他血栓包括胆固醇源性结晶性血栓、细菌源性心内膜炎血栓、其他钙化或黏液性血栓，大多位于延续性血栓的体部[10]。总而言之，在动脉血管中，易于形成以血小板为主的白色血栓；而在静脉血管中，易于形成以红细胞为主的红色血栓[11]。

目前认为，血液发生凝固形成血栓的机制包括血小板激活机制和凝血瀑布学说。血小板激活机制是指血管内皮细胞受损后，血小板迅速黏附于暴露的胶原纤维；激活的血小板的形态发生改变，由正常的圆盘形变为圆球形，可见伪足突起；血小板发生聚集后形成白色血栓，并释放和激活多种促凝物质参与血液凝固反应[12-13]。凝血瀑布学说认为凝血是一系列凝血因子相继被酶解激活的过程，前一个因子被激活后，引发下一个因子被激活，随后逐级放大，直至纤维蛋白形成，导致血液凝固[14-16]。

对于发生在动脉血管内以血小板激活为主要机制形成的白色血栓（如脑梗死血栓），应以抗血小板治疗为主；对于发生在静脉血管内以凝血瀑布为主要机制形成的红色血栓（如静脉窦血栓），推荐以抗凝治疗为主。

2 抗栓治疗影响因素及血小板功能检测方法

抗栓治疗包括抗血小板治疗和抗凝治疗以及2者的联合应用[17-18]。长期以来，抗血小板治疗是非心源性缺血性脑卒中治疗的基石，而阿司匹林是级别最高的抗血小板药，其他抗血小板药包括氯吡格雷、西洛他唑和双嘧达莫等[19-20]。心源性缺血性脑卒中大多为脑栓塞，临床上以抗凝治疗为主，经典的治疗药物为华法林，其他新型口服抗凝药包括利伐沙班和达比加群酯（分别于2009年和2013年在中国大陆上市[21]）。

中国有着庞大的缺血性脑卒中患者人群，脑卒中复发率高于全球平均水平。中国国家卒中登记研究显示，中国缺血性脑卒中年复发率高达17.7%，34%的存活脑卒中患者为复发患者[22]。上述缺血性脑卒中复发数据表明，临床抗栓治疗仍有其局限性，面临着挑战。本课题组在临床实践中亦经常发现，坚持口服阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板药的患者仍出现缺血性脑血管临床事件的复发。随着近年来对抗血小板治疗研究的深入，逐渐认识到缺血性脑卒中临床事件的复发与抗血小板治疗抵抗有关。从临床角度而言，抗血小板治疗抵抗的定义是口服抗血小板药期间再次出现缺血性脑血管事件；从生物化学角度而言，抗血小板治疗抵抗的定义是口服抗血小板药期间仍可检测到血小板的高反应性[23]。有研究发现，阿司匹林抵抗的平均发生率为24%，氯吡格雷抵抗的平均发生率为60%；50%的阿司匹林抵抗患者同时抵抗氯吡格雷[24-25]。

2.1 抗血小板治疗抵抗因素

抗血小板治疗抵抗因素包括基因多态性、药物相互作用、基础疾病以及血小板更新速度过快等因素[25-27]。

2.1.1 基因多态性因素

全基因组关联分析研究证实，CYP2C19基因是影响氯吡格雷疗效的最主要基因，而709C/A基因多态性可能与阿司匹林抵抗性相关。一项系统评价的结果显示，中国汉族人群多药耐药基因1 [ATP结合盒B亚家族成员1转运蛋白（ATP-binding cassette subfamily B member 1 transporter，ABCB1）基因 /多药耐药（multidrug resistance，MDR）基因]C3435T多态性可能是与抗血小板药抵抗相关的基因[28-30]。另有一项药物治疗与基因多态性临床研究的结果显示，Notch 3 381TT、5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（5，10-methylenetetrahydrof olate reductase，MTHFR）基因677TT和花生四烯酸5-脂氧合酶激活蛋白（arachidonate 5-lipoxygenase activating protein，ALOX5AP）基因2354AA基因型的多位点联合交互作用可以显著增加缺血性脑卒中患者的血栓发生风险[31]。

2.1.2 药物相互作用因素

他汀类药物会降低抗血小板的效能。有研究发现，他汀类药物可以通过与氯吡格雷竞争细胞色素氧化酶 P4503A4（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）从而引起氯吡格雷抵抗[32-33]。另一项研究发现，非甾体抗炎药布洛芬通过与阿司匹林竞争与环氧合酶1（cyclooxygenase-1，COX-1）的结合，从而削弱抗血小板作用[34]。

2.1.3 基础疾病因素

有临床研究发现，缺血性脑卒中或冠心病合并慢性肾病患者易于发生氯吡格雷抵抗[35]。另有临床研究发现，在2型糖尿病患者中可以观察到抗血小板治疗抵抗事件；阿司匹林可以使非糖尿病患者的血管事件发生率降低41%，而对于糖尿病患者，仅使血管事件发生率降低10%[36]。

2.2 血小板功能检测方法

临床上，个体化的抗血小板治疗系根据不同个体采用不同的治疗策略以增加抗血小板药的治疗反应性。目前，主要基于血小板功能检测指标以及患者的基因型来指导个体化的抗血小板治疗。

血小板功能检测方法主要包括如下5种：（1）光学比浊法，其优点是检测费用低廉，但缺点是操作较为复杂以及影响因素较多[37]；（2）VerifyNow法，其优点是操作便捷且可重复性较好，有研究证实VerifyNow抗血小板治疗检测系统可作为监测氯吡格雷药物效应的良好方法[38]，但缺点是需要向国外购买该检测系统，因此在中国难以普及；（3）血管舒张刺激磷酸蛋白测定法，该测定法是P2Y12抑制剂检测的金标准，但缺点是需要使用流式细胞仪；（4）血栓弹力图，其优点是可以全面了解凝血活性和强度，但缺点是易受凝血纤溶系统的影响，且检测费用较高[39]；（5）Plateletworks血液分析法，其优点是操作简便且检测费用低廉，但缺点是相关临床证据较少。

有效的血小板功能检测可以更好地指导临床治疗。实施个体化抗血小板治疗可以降低缺血性脑卒中患者的死亡风险以及发生支架内血栓的风险，并且不增加出血事件。然而，也有一些研究不支持上述观点。有研究发现，血小板高反应患者在增加氯吡格雷用药剂量后，并未显示出临床获益，由此提示个体化治疗与常规治疗的疗效无显著差异[40]。因此，虽然血小板功能检测可以作为抗血小板治疗的一种重要工具，但却不能完全依赖于血小板功能检测。今后有待结合基因型、临床特征和血小板功能检测结果以进行综合分析，并且根据患者的出血和缺血风险评分，开展个体化的抗血小板精准治疗。

3 抗栓治疗的应对策略

2018年1月，国际卒中大会发布《2018年美国卒中协会/美国心脏协会急性缺血性脑卒中患者早期管理指南》[41]。该指南中有关抗栓治疗策略的更新要点包括：（1）强调在急性缺血性脑卒中发病后24～48h启用阿司匹林治疗，并去除了对起始剂量的限定；（2）首次推荐轻型脑卒中患者在发病后24h内启用双联抗血小板治疗（阿司匹林联合氯吡格雷）21d，有助于降低90d内脑卒中复发率，而对急性期抗凝治疗的推荐较弱；（3）针对二级预防，继续强调抗血小板药的用药地位优于口服抗凝药，并推荐进行抗血小板药的个体化选择[41]。

基于此，中华医学会神经病学分会脑血管病学组通过结合国内外相关领域研究进展，制定并发布了《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》，以期描述中国急性缺血性脑卒中的最新诊治规范，从而指导临床工作。

3.1 单一抗血小板药治疗

3.1.1 个体化治疗

个体化治疗即根据患者的血小板功能检测结果选择抗血小板药及其剂量。一项荟萃分析纳入3738例抗血小板药抵抗患者，其有效性研究结果显示接受个体化抗血小板药治疗的患者再发缺血事件的概率降低，安全性研究结果显示出血并发症无显著增加[42]。

3.1.2 增加药物剂量

有研究发现，增加阿司匹林或氯吡格雷的用药剂量均能显著抑制血小板聚集；但是，临床事件研究却发现增加阿司匹林的用药剂量并不能降低缺血性脑卒中或终点事件的发生率，而增加氯吡格雷的用药剂量却可能减少临床事件，但其安全性仍有待研究[43]。

3.1.3 经典药物互换

阿司匹林与氯吡格雷互换并不能改善对药物的抵抗。阿司匹林抵抗患者大多对氯吡格雷抵抗。

3.1.4 更换新型药物

氯吡格雷抵抗患者可尝试使用替卡格雷。有研究发现，氯吡格雷抵抗患者在接受血管介入治疗后使用替卡格雷治疗，可有效抑制血小板聚集，且未发生不良反应[44]。

3.2 双药联合抗血小板治疗

3.2.1 双药联合抗血小板治疗适宜人群一

对于发病在24h内、具有脑卒中高复发风险（ABCD2评分≥4分）的急性非心源性短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）或轻型缺血性脑卒中[美国国立卫生研究院卒中量 表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分≤3分]患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21～90d，并严密观察出血风险；此后，可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防的一线用药。

氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单药治疗急性非致残性脑血管事件高危人群研究（下文简称为CHANCE研究）是在中国开展的一项多中心、随机、双盲、对照研究[45]，共纳入5 170例发病后24 h内的急性轻型缺血性脑卒中（NIHSS评分≤3分）或高危TIA（ABCD2评分≥4分）患者，随机分入氯吡格雷（负荷剂量为300 mg，维持剂量为75 mg/d）联合阿司匹林（75 mg/d，给药21 d后停药）治疗组或阿司匹林（75 mg/d）单药治疗组，随访90 d；结果显示，氯吡格雷联合阿司匹林治疗较阿司匹林单药治疗可显著降低90 d脑卒中发生率（分别为8.2%和11.7%，P＜0.001）；2组中重度出血无显著差异[46]。CHANCE研究的结果被纳入《2018年美国卒中协会/美国心脏协会急性缺血性脑卒中患者早期管理指南》[41]。

POINT研究（TIA和轻型缺血性脑卒中患者抗血小板药应用研究）是全球范围的双药联合抗血小板治疗研究[47-48]。POINT研究的有效性观察指标为90 d内新发缺血性血管事件（缺血性脑卒中、心肌梗死、缺血性血管病变而致死亡）；结果显示，与阿司匹林单药治疗相比，氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗可显著降低90 d内新发缺血性血管事件发生率[分别为6.5%和5.0%，风险比为0.75（95%置信区间：0.59～0.95），P＝0.02]、90 d内缺血性脑卒中复发率（分别为6.3%和4.6%，P＝0.01）以及90 d内缺血或出血性脑卒中发生率（分别为6.4%和4.8%，P＝0.01）。POINT研究的安全性观察指标为主要出血（包括有症状性的颅内出血、导致视力丧失的眼内出血、输注2个单位或更多单位的红细胞或等量全血、住院或现有住院时间的延长或因出血导致死亡）；结果显示，双联抗血小板治疗组90 d内的主要出血显著增加。POINT研究不仅证实了CHANCE研究的发现，还指出双联抗血小板治疗时间＞21 d可能增加出血风险。

3.2.2 双药联合抗血小板治疗适宜人群二

对于发病后30 d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄度为70%～90%）的缺血性脑卒中或TIA患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90 d（氯吡格雷75 mg/d＋阿司匹林75 mg/d），此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防的一线用药。

3.2.3 双药联合抗血小板治疗适宜人群三

对于伴有主动脉弓动脉粥样硬化斑块（斑块直径≥4 mm）或移动血栓/斑块证据的缺血性脑卒中或TIA患者，口服阿司匹林联合氯吡格雷的治疗效果与抗凝药相当，但致死性出血率低于抗凝药。建议联合用药时间不超过3个月。

3.2.4 双药联合抗血小板治疗适宜人群四

对于患有颈内动脉和椎动脉颅外段夹层的患者，建议给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90 d（氯吡格雷 75 mg/d ＋阿司匹林 75 mg/d），此后根据病情调整用药。

3.2.5 双药联合抗血小板治疗适宜人群五

对于存在症状性颅内外大动脉狭窄且经颅多普勒超声显示微栓子信号阳性的发病后7 d内的缺血性脑卒中患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗7 d（氯吡格雷75 mg/d＋阿司匹林75～160 mg/d），此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防的一线用药。

3.2.6 双药联合抗血小板治疗适宜人群六

对于存在阿司匹林或氯吡格雷临床抵抗且合并糖尿病或无症状性外周动脉疾病等高危因素、拟过渡至其他用药的患者，给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗7 d，待明确高危因素后再决定停用哪种抗血小板药，其实质为“假双抗”治疗。

3.2.7 双药联合抗血小板治疗适宜人群七

对于颅内外血管内置入金属裸支架的患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗3～6个月，此后根据患者的治疗反应与血管情况选择单一抗血小板药。

3.2.8 双药联合抗血小板治疗适宜人群八

对于伴有房颤的缺血性脑卒中或TIA患者，如果不能接受口服抗凝药治疗，则推荐给予阿司匹林单药治疗。在阿司匹林治疗的基础上加用氯吡格雷也可能是合理的。

3.3 三联抗栓治疗

《2016年欧洲心房颤动管理指南》指出，氯吡格雷是三联抗栓治疗中唯一获得推荐的P2Y12受体拮抗剂。三联抗栓治疗方案：口服维生素K拮抗剂＋氯吡格雷75 mg/d＋阿司匹林 80 mg/d[49]。

目前已经开展了一项旨在比较三联强化抗栓治疗与指南推荐的抗栓治疗对急性缺血性脑卒中或中高危TIA患者脑血管事件影响的研究，该研究的设计为国际多中心、前瞻性、平行分组、随机对照、开放标签以及盲点结局[50]，纳入年龄≥50岁的发病后48 h内的非心源性缺血性脑卒中或中高危TIA（ABCD2评分≥4分）患者；研究旨在比较三联强化抗栓治疗30 d（阿司匹林＋氯吡格雷＋双嘧达莫）与指南推荐的抗栓治疗降低缺血性脑卒中复发率的有效性以及安全性；第30～90天，2组患者均接受指南推荐的抗栓治疗（阿司匹林＋双嘧达莫或单用氯吡格雷直至第90天）。该研究的结果显示，总体上，三联强化抗栓治疗未降低脑卒中或TIA复发率及病情严重度，却显著增加出血风险；2组第90天的主要疗效终点——脑卒中复发率和病情严重度无显著差异；在TIA亚组中，第90天时三联强化抗栓组患者发生复发性TIA的可能性低于指南推荐的抗栓治疗组患者[比值比为0.48（95%置信区间：0.25～0.93）]；三联强化抗栓组第90天的安全终点显示发生了更多且更为严重的出血。因此，该研究的结论是三联强化抗栓治疗虽然显示出可以降低复发性脑缺血事件的趋势，但会增加出血风险及其严重度，因此在临床实践中不推荐进行三联强化抗栓治疗，而应遵照指南推荐的三联抗栓治疗（维生素K拮抗剂＋氯吡格雷＋阿司匹林）。

3.3.1 三联抗栓治疗适宜人群一

对于稳定性冠心病合并房颤、伴有脑卒中风险的患者，在支架置入术后推荐给予三联抗栓治疗（口服抗凝药＋阿司匹林75～100 mg/d＋氯吡格雷75 mg/d）1个月。

3.3.2 三联抗栓治疗适宜人群二

对于患有急性冠状动脉综合征合并房颤且存在脑卒中风险的患者，在支架置入术后推荐给予三联抗栓治疗（口服抗凝药＋阿司匹林75～100 mg/d＋氯吡格雷75 mg/d）1～6个月；对于未接受支架置入术的患者，推荐给予双联抗栓治疗（口服抗凝药＋阿司匹林75～100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d）12个月。在治疗持续时间方面，联合抗凝和抗血小板的三联抗栓治疗方案应尽量缩短治疗时程，同时平衡缺血及出血风险；三联抗栓治疗的持续时间一般控制在6个月内，具体应根据出血评估结果或缺血风险以及支架类型等因素进行综合考量。

4 小结与展望

抗栓治疗包括抗血小板治疗和抗凝治疗以及2者的联合应用。长期以来，抗血小板治疗是非心源性缺血性脑卒中治疗的基石，而阿司匹林是级别最高的抗血小板药。然而，急性缺血性脑卒中血栓形成过程涉及内皮细胞、白细胞和血小板等多种因素的参与，因此应针对不同病因的脑卒中人群，积极寻找可在血栓形成过程中干预进程的治疗靶点，并且根据靶点研发相关的治疗药物。总之，在临床实践中应遵循适度和个体化的精准治疗原则，选择合理的抗栓治疗策略，以期有效降低缺血性脑卒中的发生率及复发率。