维生素D在多囊卵巢综合征发病及治疗中作用的研究进展

杨蒙香，张乐，赵涵，王植，宋威，刘聪 (中国医科大学附属盛京医院，沈阳110022)

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期妇女常见的内分泌代谢紊乱疾病。我国PCOS发病率为5.61%～8.25%，并逐年上升[1]。PCOS病因尚不完全清楚，可能是环境和遗传因素相互作用的结果，胰岛素抵抗(IR)和高雄激素已被证明与PCOS有关。PCOS可引起多种临床表现，包括生殖(高雄激素血症、月经不规律、少排卵或无排卵、不孕)、代谢(血脂异常、2型糖尿病、心血管疾病)和心理症状(抑郁、焦虑、生活质量较低)方面[2，3]。越来越多的研究表明，维生素D的水平与PCOS的发生发展密切相关。维生素D缺乏在正常成年人的发生率为20%～48%，而在PCOS患者中为67%～85%[4]。维生素D是皮肤在紫外线照射下合成的类固醇激素，是1,25-二羟基维生素D3[1,25(OH)2D3]的前体，其主要生物学功能是保护钙稳态，促进骨矿化。维生素D还参与细胞分化、细胞增殖与凋亡、免疫抑制、炎症反应等。维生素D受体(VDR)是核激素受体超家族的成员，也是类固醇受体家族。VDR广泛分布于卵巢、睾丸、胎盘等生殖器官中[5]。1,25(OH)2D3与靶组织细胞内的VDR结合后，作用于靶基因，调控基因的转录及翻译，实现其生物学功能[6，7]。因此，维生素D对女性的生殖过程有一定影响。现就维生素D在PCOS发病及治疗中的作用研究进展做一综述。

1 维生素D在PCOS发病中的作用

1.1 维生素D与IR的关系 IR指各种原因使胰岛素对葡萄糖摄取和利用效率下降，机体代偿性分泌过多胰岛素，产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定[8]。目前PCOS患者IR的发生率为50%～70%。新近研究表明，维生素D可能在胰岛素分泌和胰岛素抵抗中发挥作用，可能的机制有以下方面：①维生素D可能通过增加胰岛素的合成与释放，以及胰岛素受体的表达，参与代谢综合征的发病[9]。②维生素D不足干扰细胞内外钙平衡，可能导致外周胰岛素抵抗[10]。③维生素D缺乏后肾素-血管紧张素Ⅱ表达增加，可能影响胰岛素抵抗；低维生素D水平可导致炎症反应增强，进一步导致胰岛素抵抗相关的炎症反应增强[11]。Saghar等[10]研究表明，在PCOS患者中，维生素D缺乏症患者更容易出现血糖异常[9]。同样，较低的维生素D水平与葡萄糖和胰岛素代谢异常有关。

1.2 维生素D与抗苗勒管激素(AMH)的关系 AMH是转化生长因子β(TGF-β)家族中的一员，是一种卵泡发育调节因子，由卵巢颗粒细胞分泌，主要表达在窦前卵泡和小窦状卵泡。近年来国内外研究发现PCOS患者AMH显著升高，提出可用血清AMH检测替代超声下卵泡数目辅助诊断PCOS。在卵巢中，AMH抑制原始卵泡募集和生长卵泡对促卵泡激素(FSH)的敏感性，导致含有卵母细胞的卵泡闭锁和死亡。维生素D在生殖系统中通过影响AMH的信号，影响FSH敏感性及卵巢颗粒细胞中孕酮的产生，调节卵泡发育[12]。与维生素D水平一样，血清AMH水平也呈现季节性变化，冬季水平低于夏季。适当的维生素D补充(补充维生素D3，而非维生素D2)可以抑制AMH水平的季节性变化[13]。这一情况表明，维生素D可能调控成年人AMH的产生。研究显示，PCOS妇女的血清AMH水平是排卵期健康妇女的2～3倍[14]。PCOS患者体内AMH水平升高，可能降低胃窦滤泡对FSH的敏感性，从而导致滤泡停止。有学者认为，在缺乏维生素D的PCOS患者中，补充维生素D可降低异常升高的血清AMH水平，而血清AMH水平降低可能通过降低卵泡内雄激素水平、提高卵泡对FSH的敏感性来改善排卵过程[15]。因此，血清维生素D可能通过影响AMH水平在治疗PCOS患者排卵障碍和不孕方面发挥重要作用。

1.3 维生素D与肥胖的关系 研究显示50%～75%的PCOS患者存在超重或肥胖。肥胖(尤其是腹型肥胖)与维生素D水平相互影响，二者呈负相关。研究发现，成人体质量指数(BMI)每增加1，血清25(OH)D3浓度下降0.75 nmol/L[16]。有学者对患有不同代谢性疾病的患者进行临床研究，研究显示41.4%的肥胖患者(BMI≥30)伴有维生素D缺乏或不足，而超重患者(25≥BMI<30)及BMI正常(<25)的患者维生素D缺乏或不足者占比分别为30.3%和33.9%，认为肥胖与血清维生素D水平降低密切相关[17]。此外，在肥胖的PCOS患者中，维生素D水平比非肥胖患者低27%～56%[18]。有研究结果显示，无论BMI如何，不育PCOS患者血清维生素D水平均低于生育的PCOS患者。而且，不育肥胖女性的维生素D缺乏症最严重。这些发现表明，PCOS患者体内维生素D水平的降低可能与生育问题有关，而在肥胖的情况下，这种相关性甚至更高[19]。鉴于维生素D是一种脂溶性维生素，有学者推测，在肥胖患者中，由于维生素D脂肪组织吸收增加，生物利用度可能会降低。低水平维生素D在肥胖中的作用机制仍待进一步研究。

1.4 维生素D与慢性炎症的关系 众所周知，炎症通过影响排卵和激素产生，在生育过程中起着重要作用。近来有学者发现，PCOS患者的C反应蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平升高。有学者研究了PCOS患者CRP与IR的相关性，结果显示CRP水平可以直接反映PCOS患者IR的情况。维生素D可以调节免疫系统，且多项研究表明维生素D可抑制脂肪组织释放促炎细胞因子，从而减轻慢性炎症反应。研究发现，1,25(OH)2D3可抑制人体皮下白色脂肪组织分泌TNF-α[20]。一项荟萃分析显示，PCOS患者服用维生素D可降低全身炎症标志物水平，减轻氧化损伤[21]。另一方面，大量证据表明，肠道菌群失调参与了PCOS代谢紊乱的发生[22]。有学者[23]对PCOS患者使用益生菌补充剂，观察12周发现雄激素水平、氧化应激参数和CRP水平均降低。还有研究发现，给予PCOS患者维生素D和益生菌12周对hs-CRP、血清总睾酮、多毛症、血浆TAC水平均有积极影响[24]。

1.5 维生素D与高雄激素的关系 高雄激素已被证明是PCOS发生发展关键的因素。维生素D对PCOS患者高雄激素的作用可能是通过对IR的影响介导的。IR状态下胰岛素分泌增加，促进卵巢和肾上腺雄激素的生物合成，并增强LH诱导的卵泡膜细胞产生雄激素。过量的胰岛素还能降低性激素结合球蛋白的水平，从而增加血液中具有生物活性的雄激素水平[25]。此外，高胰岛素血症可能会对子宫内膜功能和环境产生不利影响，导致着床失败。荟萃分析结果表明，补充维生素D有助于降低总睾酮水平，但不影响其他雄激素水平。有研究发现，高剂量维生素D(4 000 IU)与低剂量维生素D(1 000 IU)和安慰剂相比，对睾酮总量、性激素结合球蛋白(SHBG)和游离雄激素指数(FAI)均有有益影响[26]。更多维生素D对高雄激素血症的影响机制仍在不断探索中。

2 维生素D在PCOS治疗中的应用

维生素D缺乏是常见的健康问题，可能影响多达一半的成年人。中国指南指出，为保证个体维生素D的充足或潜在益处，建议血清25(OH)D3水平维持在50～75 nmol/L。且维生素D2或维生素D3均可选择，二者在疗效及安全性方面上无显著差别[27]。

前文已经提到，PCOS患者维生素D缺乏症发生率较高[4]。VDR在生殖系统中的作用支持了维生素D状态与生殖之间的关系。有学者发现，每隔1周补充维生素D 50 000 IU、连续8周，可以降低空腹血糖，增加维生素D缺乏的PCOS患者的脂联素水平；与此同时他们还发现，与安慰剂相比，每隔1周补充50 000 IU维生素D、连续8周，可显著降低体外受精PCOS不孕患者TC和LDL水平[28]。相关证据表明，PCOS患者连续低剂量的维生素D(<4 000 IU/d)或补充维生素D作为辅助治疗可以降低空腹血糖水平和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)[29]。每隔1周补充50 000 IU维生素D共8周，可显著降低血清AMH、胰岛素水平和HOMA-IR，并可增加体外受精PCOS不孕妇女的定量胰岛素敏感检测指数(QUICKI)[30]。同样，有学者也发现在12周内以60 000 IU/周的剂量补充维生素D可显著降低PCOS患者的胰岛素水平和HOMA-IR，并增加QUICKI[31]。在另一项研究中，PCOS患者服用维生素D补充剂20 000 IU/周、连续24周，葡萄糖代谢和月经频率得到改善[32]。一项荟萃分析显示，PCOS患者补充维生素D可显著降低TG水平，而未改变胰岛素代谢和其他脂代谢指标[33]。

然而，也有研究有不同的发现。有学者认为，对于患有PCOS的维生素D缺乏的妇女，以4 000 IU/d的剂量补充维生素D共6个月，对胰岛素抵抗和胰岛素分泌没有任何显著影响[34]。还有研究表明，在维生素D不足的人群中，补充维生素D(10 000 IU负荷剂量，之后20 000 IU/周)并不能改善血压、血脂和葡萄糖代谢等指标。关于不同剂量的维生素D补充剂对PCOS患者胰岛素抵抗、激素谱、炎症和代谢指标等影响的数据较少。此外，最近有研究者担心不加控制地补充维生素D可能会带来相应的风险[35]。而且，对于PCOS患者补充维生素D的剂量、时间、周期、摄入形式等仍然存在争议。在决定是否补充维生素D时，还需要考虑人口特征(BMI、种族、地域)和维生素D及激素的基础水平。因此，仍需大量更深入的研究评价补充维生素D对PCOS患者的临床安全性及有效性。

综上所述，维生素D缺乏是IR和PCOS的致病因素之一。补充维生素D有助于PCOS的治疗及改善预后。然而，维生素D在PCOS发病中的具体作用机制尚不明确。探讨维生素D及其受体在PCOS发病中的作用机制，有助于为PCOS的诊治提供新思路。目前关于维生素D在PCOS治疗中的应用研究偏少且存在争议，仍需进一步深入研究。