时间医学对溃疡性结肠炎患者排便时间规律的认识及展望＊

原文静，陈晓伟，李军祥，孙中美，毛堂友

（北京中医药大学东方医院消化内科 北京 100078）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）是结肠黏膜连续性的慢性炎症性疾病，病变累及直肠，并向结肠近端连续性进展[1]。目前UC 的发病率逐渐升高，其腹痛腹泻、粘液脓血便严重影响了人们的生活水平。而且UC 是大肠癌发生的高危因素，有研究认为随着UC患者病程的增加，其癌变率成倍递增[2]。但是目前UC的治疗手段有限，且存在药物不耐受、副作用明显、疗效长、复发率高等问题，近年来的单克隆抗体等新型药物也不可避免的遇到此类问题，因此如何能够更加有效、安全的治疗UC，激励着我们不断的探索。美沙拉嗪是治疗溃疡性结肠炎的一线药物，但其疗效存在不稳定性，研究发现仍有相当部分对其不敏感或者耐药甚至不良反应[3,4]，从而导致疗效不确切。我们临床中发现溃疡性结肠炎患者的排便时间存在一定的规律，这引发了我们对溃疡性结肠炎患者排便时间规律的思考，而时间医学正是研究生物体与时间关系以应用到医学领域的一门学科，其主要研究对象即是生物的时间节律[5]。因此，本文拟从时间医学的角度，初步探索溃疡性结肠炎排便规律背后的作用机制及其治疗前景。

1 中医时间医学对溃疡性结肠炎患者排便时间规律的认识及启示

1.1 中医时间医学的认识及应用

1.1.1 中医时间医学的理论认识

中医时间医学理论的发展有几千年的历史，其起源和发展以天文学和历法的发展为前提基础。《黄帝内经》的问世标志着中医时间医学的理论基础已经奠定，此后中医时间医学继续发展，逐渐形成了一个完整的体系。中医时间医学用整体观察的研究方法，侧重于对人体节律的宏观研究和临床应用研究。中医学认为，人与自然是一个统一的整体，密不可分，因此，中医对时间医学的认识，主要体现在中医学“天人相应”的整体观念中，强调人体的脏腑经络气血随着时间的变化而呈现出相应的节律性。

节律性就是人体的生命活动随着自然界的时间发展呈现出一定的规律性，分为年节律、月节律、日节律、超年度节律四种形式，这种节律性主要用来描述人体的生理和病理两种状态。如《素问·脉要精微论》载：“春日浮，如鱼之游在波：夏日在肤，泛泛乎万物有余；秋日下肤，蜇虫将至；冬日在骨，蜇虫周密，君子居室。”阐述了生理状态下，五脏及脉象与一年四季寒暑变化的节律性。其中日节律为主要运行方式的节律，可以分为昼夜阴阳消长节律、昼夜气机升降浮沉节律、卫气运行节律、五脏主时节律、经脉气血流注节律、日死亡节律、日出生节律这七种节律，《素问·生气通天论》曰“故阳气者，一日而主外，平旦人气生，日中而阳气隆，日西阳气已虚，气门乃闭”叙述了人体阳气随昼夜的变化而变化的规律即日节律性；月节律可以分为气血盛衰节律、女子月经节律、小儿变蒸节律等形式，人体的月节律性相关的论述有《素问·八正神明论》曰“月郭满，则血气屎，肌肉坚；月郭空，则肌肉减，经络虚。”；年节律又可以具体到四季阴阳盛衰节律、四季气机升降浮沉节律、五脏主季节律、四季脉象节律、四季色泽节律、六气发病节律以及十二经脉相应十二月节律、人气应五脏的年节律、经气所在的年节律等节律中；超年度节律又可以分为六年发病节律、十年发病节律、三十年发病节律、肾气盛衰节律、生长壮老死节律等5种形式。

1.1.2 中医时间医学的临床应用

中医时间医学在临床的应用主要体现在对中医学的诊断（包括病性和病位）、治疗（包含用药、针灸）、护理、预后、养生的指导意义上。

（1）指导诊断

很多疾病的发展变化，存在一定的时间节律性，认识疾病的时间节律性，对疾病的诊断有一定的指导意义。疾病的诊断包括病性和病位两个方面。病性，即疾病的性质，是中医对患者病理状态总特征的判断，它包括对八纲中寒热、阴阳、虚实六纲以及气血津液辩证和病因辩证。《医学发明》载“夫百病昼则增剧，是阳病有余，乃气病而血不病也；百病夜则增剧，昼则安静，是阴病有余，乃血病而气不病也。”阐述了疾病的日节律性对疾病病性的诊断作用。岳美中也有医案记载“某每次漏经，时间只在上午，余时不见。昼为阳，上午为阳中之阳，阳气虚，无力摄持阴血，届上午即漏下。”都体现了疾病的时间节律性对诊断疾病病性的指导作用。关于疾病的定位，主要是根据十二经脉脏腑气血流注理论以及伤寒六经学说的思想，结合疾病的时间节律性，确定疾病的病变部位，具体和脏腑或经络等。如《伤寒论》240条载“日哺所发潮热者，属阳明也。”哺所发条载“患者脉以解，而日暮微烦。以病新瘥，人强于谷，脾胃气尚弱，不能消谷，故令微烦：损谷则愈。”日暮乃阳明主气之时，烦在日暮，故可确定病位在脾胃，又出现在疾病初愈之后，脾胃之气尚弱，又犯饮食失节之误，故以健脾消食为法治疗则愈。

（2）指导治疗

依据疾病的时间节律性，在辨证施治的原则上对疾病进行治疗，是时间医学在中医方面另一重要体现，《素问·脏气法时论》云：“合人形以法四时五行而治。”也告诉择时治疗的重要性。时间医学医学在中医治疗方面的体现包含指导用药、指导针灸治疗和指导护理3个方面。

指导用药：包括指导用药原则和择时用药。补虚当选经气最虚之时《难经·七十七难》曰“所谓治未病者，见肝之病，则知肝当传之于脾，故先实脾气。”《金匮要略》中也论述了同样的观点，以中医五行理论为基础，阐述了此类疾病治疗应当遵循的原则，治疗原则的确立，毫无疑问，对临床用药是统帅性的指导作用。择时用药即选用特定的时间来服药以对疾病的恢复有更好的作用，这种指导作用也以年月日三种形式来实现，而且根据疾病的性质、部位不同而不同，明末清初的李中梓有言“药性之温者于时为春，所以生万物者也；药性之热者于时为秋，所以肃万物者也；”李东垣更是提出早晨阳气初升，以补阳汤助阳气升发，傍晚阴气将盛，以泄阴丸泻未盛之阴，从而使阳长阴消以达到治疗目的的服药方法。国内有研究[6]发现根据不同脏腑阴阳盛衰时辰不同，结合病位，采取择时用药的服药办法，对肿瘤患者结合择时放疗可以获得更好的疗效和更轻的射线损伤,或者根据月经周期中的阴阳消长转化，采用中药周期人工疗法，治疗月经病[7][8]，以及根据皮肤病发作的昼夜节律性，结合诊断，给予对证治疗及择时用药的方法取得了确定的疗效[9]，再次证明了择时用药在疾病治疗中的重要地位。

指导针灸治疗：时间医学对中医针灸治疗的指导作用，主要体现在根据人体经脉气血运行的时间节律性，指导针灸治疗原则和选穴，时间医学在针灸领域主要是在子午流注针法的应用上。《灵枢·卫气行》曰“日有十二辰，子午为经，卵酉为纬”说明子午只是一个记录时间的名词。简而言之根据十二经脉气血流注的时间节律性用针灸治疗疾病的方法。子午流注是古人根据人体气血脏腑经络的日、时开穴规律，配合十天干、十二地支、阴阳、五行、五输穴联合组成的一种逐日按时开穴致病的方法。其实，早在《内经》中就已经提出了针刺必须明确脏腑何月当旺来调其虚实、和其顺逆以治疗疾病的方法。在遵循人体十二脏腑经脉节律性的基础上，通过因病定时和因时定病的方法进行治疗。近年来有研究[10,11]根据气血流注盛衰开阖的道理，运用阴阳、五行变化，天干地支所司，脏腑经脉所主，逐日按时开穴，对中风患者采取择时针灸，结合循经取穴的方法，治疗后其日常生活活动能力较对照组明显提高。

指导护理：护理作为治疗的重要部分，时间医学对护理的指导意义主要体现在以下4 个方面[12]：根据疾病发作周期，观察护理病人；注重子子午卯酉，重点观察；根据疾病变化周期，选择视诊时机；利用人体节律，择时给药。

1.1.3 中医间医学对养生和疾病预后的诊断意义

指导预后：根据疾病时间节律性的不同，可以预测疾病的发展方向，《素问·阴阳应象大论》云：“冬伤于寒，春必病温，春伤于风，夏生飨泄，夏伤于暑，秋必痎疟，秋伤于湿，冬生咳嗽。”阐述了每一季节感受不同病因而致的下一步疾病的发展。《素问·玉机真脏论》言“一日一夜五分之，此所以占死生之早暮也”则是以五行理论为基础预测危重病人的死亡时间。潘晓彦[13]等人对299 例冠心病患者的死亡时间进行调查，发现其死亡时间加重在夏季午时（11：00-13:00）和冬季子时（23:00-01:00）的趋势。《伤寒论》中也有对六经病的欲解时间及传变顺序做具体的叙述，都是时间医学对疾病的转归、预后的指导作用。

指导养生：如何更好的适应自然的变化以养身防病，通过顺应四时气候变化来调摄饮食居处，是时间医学在中医指导养生方面的体现。人体的生理功能和病理随着四时的变化而改变，因此，《素问·上古天真论》有云“上古之人，其知道者，法于阴阳，和于术数，食饮有节，起居有常，不妄作劳，故能形与神俱，而尽终其天年，度百岁乃去。”并且提出了“春夏养阳，秋冬养阴”以及“与万物沉浮于生长之门”的养生概念，都生动形象的说明了时间医学在中医养生方面的指导作用。张忠民[14]也论述了如何在顺应自然、因时制宜的原则上养身葆形，养心葆身的养生办法。

1.2 中医时间医学对溃疡性结肠炎患者排便时间规律的认识及启示

1.2.1 移行性复合运动与卫气的运行

移行性复合运动是在清醒状态下，胃肠出现静息与收缩循环往复的周期性运动[15]（Migrating motor complex,MMC），近年来有研究[16]发现MMC 具有夜伏昼出的特点，即在健康人的MMC周期中，夜间MMC的传播速度比白天慢。而这种周期性与中医学理论中卫气循行极其相似，如《灵枢·大惑论》曰：“夫卫气者，昼日常行于阳，夜行于阴，故阳气尽则卧，阴气尽则寐。”描述了卫气的循行规律，即白昼卫气主行于阳经，次行于阴分，夜晚卫气主行于阴经，次行于阳分。因此我们考虑，MMC周期紊乱可能与卫气的循行失调相关。

1.2.2 结肠的集团运动与阴阳的昼夜节律

国外的一项研究表明[17]，结肠的集团运动（Mass movement）（又称集团蠕动，是一种行进很快，推动很远的的结肠运动，对粪便的快速前进、引起排便反射维持结肠正常功能均有重要意义）激发于觉醒和餐后。有研究者[18]连续24 h 记录横、降及乙状结肠的动力证明结肠的收缩在早晨醒后明显增加，并发现结肠的集团运动在上午6 点到下午2 点之间比下午四点至早晨四点之间明显很多，这与我们临床观察溃疡性结肠炎排便时间接近，也与中医时间医学中昼夜阴阳消长规律极其相似。《素问·金匮真言论》曰“平旦至日中，天之阳，阳中之阳也；日中至黄昏，天之阳，阳中之阴也；合夜至鸡鸣，天之阴，阴中之阴也；鸡鸣至平旦，天之阴，阴中之阳也，故人亦应之。”如果人体阴阳运动的节律被打乱，导致阳气不能按时升降盛衰，必然导致人体生理机能（包括胃肠道的消化运动节律)的紊乱。

1.2.3 胃肠的运动与十二经脉气血流注

胃排空率是一项反映胃窦-幽门-十二指肠协调性运动的指标，它能够作为胃肠节律运动的一项评价。在国内[19]的一项研究中，研究者根据中医时间医学中十二经脉气血这一分支理论，选择亥时（21:00-23:00）及巳时（09:00-11:00）作为观测时间段 分别观测白天活动为主的健康人及夜间活动为主的鼠类胃排空率，他们发现人体胃排空晚上较白天少53.6%，而鼠类胃排空的锋值在亥时，谷值在巳时。巳时排空较快，而巳时刚好为足太阴脾经的循行时间。前文谈及结肠的集团运动在上午6 时至下午2 时之间比下午4时至早晨4时之间明显为多，而早晨5-7点、7-9点、9-11 点正分别是大肠经、胃经、脾经的循行时间。由此可见胃肠的节律运动与十二经脉气血流注的昼夜节律在某种程度上是相符合的。

2 现代时间医学对溃疡性结肠炎患者排便时间规律的认识

2.1 现代时间医学的一般研究现状

早在古希腊时期，哲学家Aristotle 在其著作中描述了动物活动的周期性，可以看出当时西方社会已经认识到时间节律与生物的活动存在一定的关系，Hippocrates 也在其著作中也有关于医疗和季节关系的描述，说明西方人在此时已经认识到时间和疾病存在一定的关系。1790 年Later 和Lavoioion 报道了正常健康人体重存在着昼夜节律的变化，还指出当人的体重的昼夜节律消失时，此人就可能患有某种疾病；1845年Davy通过长期自我测量自身的体温，首先报道了人的体温存在着昼夜节律和年节律；上世纪50 年代，现代科学技术尤其是计算机技术的发展大大推动了时间医学的诞生，现代时间生物学创始人之一Halbegr等创立了一套时间生物学的统计方法后，也对时间生物学的发展起着积极的作用[20]。在这之后，Halberg 为这门科学正式命名为“choronibology”，这标志着时间生物学开始作为一个新兴学科正式面世。现代时间医学是现代医学和时间生物学相结合的产物，又称时间生物医学，是现代医学与时间生物学相结合的产物，其主要内容是研究生命现象的时间特点。近十多年来时间医学在我国得到了迅速发展，每年都有大量的论文发表。并且，时间医学也出现了自己的亚分支，如时间生理学、时间病理学、时间治疗学、时间药理学、时间护理学等。

现代时间医学是研究生物节律现象（以周期性为特征，以一定时间间隔不断重复的生命活动现象），及其产生的机制，并将此用到生理、药理、病理、护理、治疗等医学领域的一门学科[21]，它认为人体的周期性节律现象以内源性为特征，比较侧重的是微观研究和基础研究[22]。

目前已发现的影响生物节律的因素包括光照、进食限制、运动、温度、社会因素等因素。关于人体内生物节律产生的机制，目前公认为所有生物产生的机制类似，其核心是由一系列基因（称为近日钟基因，Circadian clock gene）转录和转录后调控所引起的分子震荡[4]。根据周期的长短，可将生物节律分为亚日节律（目前已发现的有黄体生成素、雌激素、孕酮、性活动周期以亚日节律为特征）、近日节律（目前已发现人类的体温、血压心率的周期性变化、褪黑素和皮质醇的分泌[23]、代谢和睡眠、性激素和甲状腺激素的分泌、摄食、胆固醇的合成、胃酸的分泌、血浆醛固酮的浓度变化都以近日节律为特征）、超日节律（焦虑）三种形式。

目前，现代时间医学的研究领域涉及到生命指标、生命状态、器官和系统、疾病以及医学分工层次的药理、护理、心理等范畴[24]，其中生命指标包括心电或心率、血压、生物电、体温、脉搏等方面；生命状态包括睡眠、生殖、死亡、劳动、运动、瘫痪等方面，器官和系统层面主要有免疫、消化、内分泌、呼吸、口腔等系统，而相关疾病方面的研究主要有高血压、心脏病[25]、肿瘤及化疗、脑血管意外[26,27]、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病[28]、哮喘等方面。

2.2 现代时间医学对溃疡性结肠炎患者排便时间规律的认识及启示

2.2.1 PER1 和PER2 可能是胃肠道运动节律的相关表达基因

目前现代时间医学尚无对溃疡性结肠炎患者的排便时间规律及其机制做出相应的研究的文献记载，但是已有相关胃肠动力学的研究发现，胃肠道的消化、运动能力除了明显的饮食相关性外，亦表现出一定的昼夜节律性。Narducci[29]等人发现在空腹及睡眠情况下结肠的集团运动活跃度是最低的，但在觉醒时及进食后该运动即发生明显增强。Auwerda[30]等人在研究正常活动人群的指肠复合运动时，发现直肠有3-6次·min-1的波动，而在睡眠的时候这些复合运动的振幅是明显下降的。基于上述肠道运动时间规律现象的发现，近年来，国外学者对于影响该节律的机制进行进一步的探索，在脑肠肽的胃肠道生物钟基因上发现，生物钟基因表达的PER1 和PER2 和胃饥饿素（gherelin）的表达具有昼夜节律性，但在黑暗环境中，该节律被打破。更有趣的是在缺了生物钟基因PER1和PER2 的时候，gherelin 不再有规律的表达，证明PER1 和PER2 可能是胃肠道运动节律的相关表达基因[31]。

2.2.2 迷走神经可能是胃肠道生物钟递质的途径

有研究发现迷走神经对消化道的兴奋起主要作用，胃肠道运动及分泌吸收的正调节与迷走神经密切相关。而Hisham G.[32]等人发现对小鼠迷走神经切除术对空肠及回肠的协同转运蛋白-1（PEPT-1）的昼夜节律消失，下午3:00 的峰值缺失，说明迷走神经可能是胃肠道生物钟递质的途径。来自国内的一项研究[33]发现阻断大鼠的迷走神经肝支后，胰腺、十二指肠、空肠生物钟基因对食物的应答速度明显改变，同时胰腺基因的表达模式和其蛋白的表达水平也明显受到影响，消化系统相关组织的生理节律发生变化，再次证明迷走神经可能是消化系统生物节律的传递途径。

3 结语与展望

中医时间医学在我国的发展虽有数千年的历史，但尚对溃疡性结肠炎患者排便时间规律进行系统研究；现代时间医学从蛋白、细胞、分子等不同层面对胃肠功能节律进行了初步探索，但是对于溃疡性结肠炎排便时间规律的研究，还处于起步、探索阶段。而我们临床上常用于溃疡性结肠炎治疗的艾迪莎的服药方法为每次1 g，每天4 次；莎尔福为每次1 g，每天3次，均从药代学角度考虑，但治疗效果不确切，是否与我们对溃疡性结肠炎排便时间规律的认识不足有关？我们可否参考时间医学的成果，对服药时间及其剂量进行相应的更改？例如，在排便集中时间段提前或者加量服用相应药物？中医方面，昼属阳，夜属夜，一般夜间及凌晨发病，考虑为阳虚阴盛，针对此类患者，是否可以加大温阳止泻的力度？或者在此阶段，在常规治疗的基础上，服用肾气丸之类的温肾助阳之品？这些均需要进一步思考和研究。当然，未来如何进行大样本、多中心的临床研究，明确溃疡性结肠炎患者排便的年、月、日时间节律，治疗方面，根据不同的时间节律制定相应的治疗方法，均是时间医学在溃疡性结肠炎领域所面对的问题。