益气化瘀解毒方加减联合索拉非尼治疗原发性肝癌疗效研究*

张 振，郜文辉，王亚琪1，，李克雄，曾普华

1.湖南省中医药研究院中医肿瘤研究所(长沙 410006);2.湖南中医药大学中医学院(长沙 410007); 3.抗肿瘤中药创制技术湖南省工程研究中心(长沙410006)

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，包括肝细胞癌、肝内胆管细胞癌及混合型肝癌三种类型。根据2018年《肿瘤登记年报》的统计，原发性肝癌发病率在恶性肿瘤中占第六位，死亡率占第四位，我国肝癌死亡人数占一半以上，严重威胁我国公民健康[1]。目前手术、局部消融及动脉灌注化疗栓塞术仍然是治疗肝癌的主要方法。然而，术后多数患者会出现复发转移。尽管化疗能延长部分患者的生命，但是，化疗的同时会带来肝功能损伤，出现胃肠道反应，骨髓抑制等不良反应，这些限制了西医在肝癌治疗方面的应用。近年来随着科学技术的进步，肝癌的治从单一治疗方式逐渐发展为多学科、多方法的综合治疗。中医药资源丰富，是治疗原发性肝癌治疗的重要手段之一。中医药治疗癌的历史，可以追溯到宋代，《卫济宝书》中有详细的关于癌的概念、病因病机、治则治法及预后的描述。近年来随着分子生物技术的介入，中医药在治疗肿瘤方面也有了一定的进展。已有研究表明，中药在抑制血管新生、抗凋亡、调节免疫及改善生活质量等方面，发挥重要的作用。“益气化瘀解毒”是全国名老中医潘敏求教授在其多年临床经验的基础上提出的治疗原发性肝癌的主要治法，中药复方益气化瘀解毒方是切合肝癌中医病机的主要方剂。为了进一步证实中医药在治疗肝癌方面的应用价值，我们研究比较了益气化瘀解毒方联合索拉非尼与单用索拉非尼的临床疗效。

资料与方法

1 一般资料 收集2011年1月1日至2017年6月31日，就诊于湖南省中医药研究院附属医院肿瘤诊疗中心原发性肝癌且服用甲苯磺酸索拉非尼的患者，总计病例数为56例。对照组：男性18例，女性10例；年龄为(56.68±6.56)岁；有慢性乙型病毒性肝炎病史患者23例；肝内转移患者20例，淋巴结转移患者10例，侵犯肝被膜患者2例，单个肿块数目10例，2-3个肿块患者4例，大于3个肿块患者14例；Child A分级16例，Child B分级12例。联合组：男性20例，女性8例；患者年龄为(55.93±7.03)岁；慢性乙型病毒性肝炎病史患者22例；肝内转移患者23例；淋巴结转移患者13例；侵犯肝被膜患者4例；单个肿块数目12例，2-3个肿块患者5例，大于3个肿块患者11例；Child A分级14例，Child B分级14例。

进入研究的所有患者均经过病理学检查或临床诊断确诊为原发性肝癌；中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》；肝癌生活质量评分参照《肝癌生活质量评估量表》(QOL-LC V2.0万崇华编制)。纳入标准：年龄≥18岁；符合《原发性肝癌诊疗规范(2017版)》；肝功能分级ChildA级或B级；巴塞罗那分期为中、晚期。排除标准：有严重的肝、肾、心功能损害；生存期≤3个月；合并其他肿瘤病史，处于妊娠状态，诊断为继发性肝癌；有难治性腹水或者肝性脑病，肝内胆管细胞癌或混合型肝癌。

2 治疗方法 对照组：甲苯磺酸索拉非尼治疗；联合组：在甲苯磺酸索拉非尼治疗基础上辅以中药治疗。甲苯磺酸索拉非尼治疗(生产批号：700632，规格：200 mg/片，60片/盒)：400 mg/次，2次/d，直至患者出现III度、IV度不良反应或者死亡。中医治疗：益气化瘀解毒方(来源于湖南省中医药研究院附属医院药房)：人参、白术、茯苓、莪术、半枝莲各15 g，黄芪30 g，土鳖虫、重楼、壁虎各10 g，鳖甲 6 g，全蝎 5 g，在此基础上，根据患者个人临床症状进行中医辨证加减，食欲不振者，加陈皮、鸡内金、山楂等，胁肋部疼痛者加郁金、玄胡等，腹胀者加枳实、厚朴、木香等，服用方法：每日1剂，分两次服。

3 疗效评价标准 对于进入研究的所有病例进行随访，随访方式包括电话随访，住院复查以及门诊复查。无进展生存时间(Progress free survival，PFS)：从入组开始到肿瘤发生(任何方面)进展或(进展前)死亡之间的时间，并详细记录以下内容：患者复发转移时间或死亡时间；患者治疗前及治疗后半年时生活质量评分；患者治疗过程中出现的不良反应。

结 果

1 两组患者累及生存时间比较 6个月、1年生存率及两年生存率。在随访期间内，对照组半年、1年及2年生存率分别是78.6%、60.7%、14.3%，联合组半年、1年及2年生存率分别是96.4%、85.7%、39.3%，3个时间段生存率比较，差异均具有统计学意义(P<0.05)。

2 两组患者PFS比较 患者两组FFS比较，对照组(4.55±0.41)个月，联合组(6.99±0.60)个月，差异具有统计学意义(P<0.05)。

3 两组患者生存质量改善情况 治疗前，对照组生存治疗质量评分为(128.96±32.95)分，联合组为(127.67±25.12)分，两组质量评分无统计学意义(P>0.05)。治疗后对照组生存治疗质量评分为(114.35±29.55)分，联合组为(91.28±19.90)分，两组质量评分具有统计学意义(P<0.05)。

4 两组患者在治疗过程中出现的不良反应情况比较 两组患者均存在不同程度的不良反应，但都集中在I度到II度，无骨髓抑制及心脏毒性出现。其中对照组出现手足综合征3例，胃肠道反应2例，乏力2例，不良反应率为25.00%。联合组出现皮肤手足综合征2例，胃肠道反应1例，乏力3例，不良反应率为21.43%，两组不良反应率比较无明显统计学意义(P>0.05)。

讨 论

原发性肝癌初期症状隐匿，大多数患者就诊时已为中晚期。且原发性肝癌恶性程度高，发展速度快，生存时间短。而我国肝癌患者发病率约占世界肝癌患者的51%[2]。尽管肝癌患者最佳治疗方式仍为手术，但大部分患者发现时已失去手术机会。传统放化疗毒副作用较大，多数患者不能耐受，且治疗效果不佳。索拉非尼的出现为人们带来了新的希望，其主要通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，抑制血管内皮生长因子(VEGFR)及血小板源性生长因子(PDGFR)，阻断血管新生，从而发挥双重抗肿瘤作用。多数患者在索拉非尼治疗期间会出现肿瘤耐药等问题，因而并未从中获得理想的效果。近年来，随着人们对中医药研究的深入，中医药在治疗肿瘤方面取得了令人瞩目的成绩，尤其是中药复方，已应用于多种肿瘤，如肺癌、肝癌、乳腺癌等的治疗[3-5]。

肝癌属中医学中“臌胀”“积聚”“黄疸”等范畴。多数医家认为，人体正气亏虚是肿瘤发生的根本原因。古代文献并无“肝癌”病名的描述，但是中医对肝部肿块的认识及防治却源远流长。根据患者临床症状及体征，如上腹部肝区肿块、黄疸、水肿及腹水，全身乏力、纳差消瘦等，肝癌属中医虚劳、肝积、肥气、脾积、痞气、心积、伏梁、积聚、瘤瘾、黄疽、癖黄、血黄、黑疽、鼓胀、肝水、胁痛、肝胀等范畴。中医古籍中论述肝癌相关病症的病因病机很多，历代医家各有侧重。目前，多数医家认为，人体正气亏虚是肿瘤发生的根本原因。人体正气亏虚，会导致各种病理因素，如气滞、痰湿、瘀血等病理物质的产生。这些病理因素相互胶着黏滞，发为“癌毒”，形成肝癌。全国名老中医潘敏求结合其多年临床经验，将肝癌的病因病机总结为“虚”“毒”“瘀”：肝癌患者常见脘腹胀满、神疲乏力、消瘦、纳呆、大便溏结等为“脾虚”之症；肝癌病情复杂、发展变化快、预后差、常合并肝炎、肝硬化等病史，同时多种病理因素夹杂，这些都属于中医“毒”或“癌毒”的范畴。肝癌为有形之积，上腹肿块、肝区固定疼痛是“瘀”的客观表现。癌乃“因虚致癌”，先有正气不足，而后受外来“邪毒”侵袭，导致毒瘀互结而成，癌变进一步发展使正气更虚，从而又表现出“因癌致虚”的现象，血瘀、邪毒、正气虚三者始终并存，互为因果，恶性循环，贯穿于肝癌整个病程，并指导肝癌的临床治疗。潘老在此基础上提出“健脾理气，化瘀软坚，清热解毒”为治疗肝癌之基本法则，并拟定益气化瘀解毒方为治疗肝癌的基础方[6-9]。此方由人参、黄芪、白术、茯苓、莪术、鳖甲、半枝莲、重楼、白花蛇舌草、全蝎、壁虎等组成，方中重用人参、黄芪、白术、茯苓取其健脾益气，利水化湿之效，并兼有扶正固表之功，以莪术、鳖甲等化瘀软坚，消肿止痛，半枝莲、重楼、蛇舌草等清热解毒，全蝎、壁虎以毒攻毒，共奏益气化瘀解毒之效。前期的相关研究发现益气化瘀解毒方能明显抑制肝癌裸鼠移植瘤MVD、HIF-1α、VEGF、KDR的表达，发挥抗肿瘤及抗血管新生的作用[10]。

本研究结果显示，尽管益气化瘀解毒方加减未能减轻索拉非尼毒副作用，但益气化瘀解毒方联合索拉非尼能延长患者半年、1年及两年生存率，同时能延长患者疾病进展生存时间，改善患者生活质量。