腹腔化学治疗用于盆腔和腹腔恶性肿瘤的进展

余敏华 殷 霞 狄 文

晚期盆腔和腹腔恶性肿瘤往往会发生腹腔内广泛转移和恶性腹水，除手术治疗外，全身静脉化学治疗（以下简称化疗）是主要的治疗手段之一，但临床效果不理想，原因为静脉化疗药物不能直接作用于腹腔游离癌细胞（intraperitoneal free cancer cells，IFCCs），且种植于腹膜表面的微小癌灶缺乏新生血管，难以形成有效的药物浓度环境。腹腔化疗将化疗药物灌注于腹腔，直接作用于腹腔肿瘤细胞，具有一定的药物代谢动力学优势，成为临床治疗盆腔和腹腔恶性肿瘤的有效方法之一。

1 腹腔化疗在恶性肿瘤中的应用

1955年 Weisberger等［1］首次报道应用氮芥腹腔化疗治疗卵巢癌引起的恶性腹水取得良好的疗效，尽管当时缺乏药物代谢动力学的数据，但其认为良好的疗效是由高浓度局部化疗药物直接作用于肿瘤细胞所致。Sugarbaker［2］研究发现，盆腔和腹腔恶性肿瘤的复发可能与术后腹腔内残余的微小病灶有关。盆腔和腹腔内肿瘤浸润生长，穿透浆膜后，癌细胞直接脱落于腹腔，形成IFCCs；此外，手术过程中的血管断扎、淋巴结清扫等操作也可能导致血管、淋巴管中的癌细胞进入腹腔［3］。因此，IFCCs阳性的患者术后易发生腹膜转移，且预后差。多项大样本临床研究［4-8］证实，IFCCs是导致胃癌、结直肠癌和卵巢癌患者预后较差的因素之一。美国国立卫生研究院的学者对腹腔化疗进行了系统的研究评估，证实了腹腔内给予化疗药物具有的药物代谢动力学优势［9］。腹腔化疗可在肿瘤灶局部形成较高的药物浓度，化疗药物主要经门静脉吸收入肝脏，部分被肝脏首过效应所代谢，仅有少量药物经肝静脉进入体循环，具有一定的药物代谢动力学优势。这些药物代谢动力学特征使腹腔化疗能保持腹腔、门静脉和肝脏内较高的药物浓度，有利于预防和治疗恶性肿瘤术后发生的腹腔内复发和肝转移；同时体循环内药物浓度极低，可减少药物对体循环的毒副反应，从而改善临床治疗效果。

基于腹腔化疗的药物代谢动力学优势，研究［10］认为，术中或术后早期应用腹腔化疗能够有效防止肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）后残留的肿瘤细胞在腹腔脏器表面或腹膜表面种植，杀灭已存在的微小转移灶，有效控制癌性腹水的增多，延缓病情的发展。在胃癌和结直肠癌的治疗中，Elias等［11］研究发现，腹腔化疗组和静脉化疗组患者的术后1年生存率分别为80%和89%；而Mahteme等［12］的研究结果显示，腹腔化疗组患者术后1年生存率（71%）显著高于静脉化疗组（44%）。消化道恶性肿瘤患者术后应用腹腔化疗能否提高其1年生存率尚无定论，但多项临床试验［11-14］结果显示，腹腔化疗可显著提高患者3年生存率（腹腔化疗组为32%～74%，静脉化疗组为5%～35%）和5年生存率（腹腔化疗组为20%～33%，静脉化疗组为4%～5%）；腹腔化疗组患者术后平均生存时间为25～46个月，静脉化疗组仅为14～30个月。

2 腹腔化疗在卵巢癌中的应用

卵巢癌作为致死率首位的妇科恶性肿瘤，其病死率居女性恶性肿瘤第5位，患者5年生存率仅约40%［15］。由于缺乏典型的临床表现和早期诊断方法，70%～80%的卵巢癌患者就诊时已属中晚期。卵巢癌的主要治疗方法为CRS联合术后静脉化疗。卵巢癌以上皮性癌最为常见，其一线静脉化疗药物以铂类联合紫杉醇为主。卵巢癌对铂类药物属中度敏感，铂类联合紫杉醇的静脉化疗方案的治疗有效率可达70%以上。对于晚期卵巢癌患者，满意的CRS是影响其预后的重要因素之一，但CRS术后残余肿瘤直径＜1 cm者的术后复发率仍＞50%，尤其是发生腹腔转移的患者，一旦肿瘤复发，其侵袭性增强，易对化疗产生耐药，预后不佳。基于卵巢癌主要局限于盆腔和腹腔内种植转移这一生物学特性，学者们开始研究应用腹腔化疗治疗卵巢癌的有效性。

美国妇科肿瘤专业学组（Gynecologic Oncology Group，GOG）的多项临床试验结果表明，腹腔化疗联合静脉化疗用于晚期卵巢癌一线化疗具有一定优势。GOG172临床试验对429例Ⅲ期卵巢癌患者术后分别行紫杉醇联合顺铂静脉化疗（IV组）、紫杉醇静脉化疗联合顺铂腹腔化疗（IV联合IP组），结果显示，IV组和IV联合IP组患者的无进展生存期（progression free survival，PFS）分别为18.3和23.8个月（P＝0.05），平均总生存期（overall survival，OS）分别为49.7和65.6个月（P＝0.03）［16］。对 GOG172临床试验的Ⅲ期卵巢癌患者进行10年的随访分析，患者OS为110个月，接受腹腔化疗的患者无残余病灶［17］。另一项研究［18］结果也表明，每个周期的腹腔化疗都使患者生存得以改善。同样的试验结果见于Markman等［19］的一项有523例患者参与的多中心Ⅲ期临床试验，静脉化疗组和腹腔化疗联合静脉化疗组患者的PFS分别为22和28个月（P＝0.01），OS分别为52和63个月（P＝0.05）。由此可见，腹腔化疗的应用可显著延长晚期卵巢癌患者的生存时间，延缓疾病的进展。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐静脉化疗联合腹腔化疗为晚期卵巢癌一线化疗的可选方案。

3 腹腔化疗的适应证

腹腔化疗对盆腔和腹腔恶性肿瘤的疗效显著，但并非所有患者均适合腹腔化疗。研究［20］发现，≥75岁的患者行腹腔化疗后的不良反应（如肠梗阻、腹腔内积血等）发生率为78%，显著高于＜75岁的患者（35%，P＜0.05）；其中≥75岁的患者3或4级的严重不良反应发生率为56%，显著高于＜75岁的患者（16%，P＜0.05）。Pavlov等［21］的研究发现，腹腔化疗的疗效亦可能与腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI）有关，PCI≤12的患者生存时间显著长于PCI＞12的患者（P＜0.01）。虽然腹腔化疗能有效提高化疗药物的局部浓度，但由于药物从表面渗透入肿瘤的深度有限（仅＜2 mm），当肿瘤直径＞1 cm时，局部作用将受到限制［22］。因此，对于盆腔和腹腔恶性肿瘤患者，若根治性切除肿瘤原发灶或明显减轻肿瘤负荷，且未发生远处广泛转移，出现下列情况时可行腹腔化疗：① 腹膜微小的种植病灶（肿瘤最大径＜5 mm）；② 癌性腹水或腹腔冲洗液的病理学检查提示肿瘤细胞为阳性；③ 肿瘤侵及或侵出浆膜层和侵及周围临近组织；④ 年龄＜75岁；⑤PCI＜12。美国NCCN指南推荐静脉化疗联合腹腔化疗的前提是满意的CRS，目前临床上对于满意的CRS的定义为无肉眼可见残余肿瘤组织。

4 腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的作用机制及其在恶性肿瘤中的应用

HIPEC是将化疗药物与大容量灌洗液混合加热后，持续循环恒温（43.0±0.5）℃灌注入患者腹腔内，并维持60～90 min［23］，通过热疗的协同作用和大容量灌注冲洗有效杀灭并清除IFCCs和微小转移灶，减少肿瘤术后复发和远处转移的发生，实现提高恶性肿瘤患者术后生存率的目的。

HIPEC除了具有腹腔化疗固有的药物代谢动力学优势外，热疗是另一关键因素。热疗可影响DNA修复，使蛋白质变性，抑制肿瘤微环境中的氧化代谢，促进溶酶体活化和细胞死亡。热疗具有抗肿瘤作用，还能协同作用于多种化疗药物，提高渗透入肿瘤细胞内的药物浓度。此外，HIPEC可借助大容量灌洗液的力学作用，对盆腔和腹腔内残余的瘤灶进行浸透和冲击，净化腹腔内环境，切断肿瘤复发的根源。

HIPEC最早于1980年用于腹膜假黏液瘤的治疗，取得了良好的治疗效果［24］。目前，CRS联合HIPEC已成为腹膜假黏液瘤的首选治疗方案。20世纪90年代开始，CRS联合HIPEC应用于临床以改善胃肠道肿瘤患者的预后。研究［25-26］发现，CRS联合HIPEC能使部分胃癌患者的中位生存期达到15和21个月，较历史对照明显延长。此外，HIPEC亦能延长进展期胃癌患者的总体生存时间，降低腹膜复发率［27］。同样的研究结果，在结直肠癌治疗中也有所体现。荷兰癌症研究中心的一项Ⅲ期前瞻性随机对照临床研究的结果显示，姑息手术＋全身化疗组结直肠癌患者的中位OS为12.6个月，显著短于CRS＋HIPEC＋全身化疗组结直肠癌患者的22.4个月（P＝0.032），即使CRS＋HIPEC＋全身化疗组的完全细胞减灭率＜40%，但其生存率已显著高于任何其他治疗策略，如姑息性手术联合或不联合全身化疗；中位随访8年后，姑息手术＋全身化疗组结直肠癌患者的中位OS仍为12.6个月，显著短于CRS＋HIPEC＋全身化疗组结直肠癌患者的22.2个月（P＝0.028）［28］。

5 CRS联合HIPEC在卵巢癌中的应用

CRS联合HIPEC通过手术切除腹膜、盆腔和腹腔内可见的肿瘤组织，再通过热疗与化疗协同作用清除术后残留的微小癌灶，应用于卵巢癌患者的治疗具有一定的临床价值。Zivanovic等［29］的一项针对12例复发性卵巢癌患者进行的Ⅰ期临床试验发现，HIPEC增强了顺铂诱导的肿瘤细胞DNA损伤。对晚期卵巢癌患者进行的病例对照研究［30］结果显示，CRS术中加用 HIPEC组与未加用HIPEC组患者的1年无进展生存率分别为81%和66%（P＜0.05），3年无进展生存率分别为63%和18%（P＜0.05）；多因素分析结果表明，术中加用HIPEC是影响晚期卵巢癌患者生存的独立预后因素。Safra等［31］对复发性卵巢癌患者进行对照研究，结果显示，二次CRS联合HIPEC组和单纯静脉化疗组（未行二次CRS）患者的中位无病生存期（disease free survival，DFS）分别为15和6个月（P＜0.01），5年生存率分别为79%和45%（P＜0.05）；该试验结果与Spiliotis等［32］的一项双盲前瞻性Ⅲ期临床研究结果相似。国内学者崔欢等［15］发现，给予患者HIPEC后，血清CA125水平降至正常的患者比例和腹水治疗有效率均显著增高。Tan等［33］对 HIPEC联合CRS治疗后的患者生活质量进行对照试验（其中55%为晚期和复发性卵巢癌患者），结果显示，HIPEC联合CRS组与未行HIPEC的患者（对照组）的健康状态评分、功能状态评分的差异均无统计学意义，而认知功能评分和疲劳状态评分均显著优于对照组（P值均＜0.05）。可见，对于晚期和复发性卵巢癌患者的预后生存，与CRS辅助一线标准静脉化疗方案相比，应用CRS联合HIPEC治疗的患者的PFS和OS均显著延长，且可有效降低血清CA125水平和治疗恶性腹水，对患者后期生活质量影响较小。

CRS联合HIPEC的综合治疗方法中，CRS可明显减轻肿瘤负荷，HIPEC能杀灭腹腔内残余微小癌灶，从而有效消灭腹腔内的原发灶和转移灶。目前对于HIPEC的临床研究已积累了一定数量的循证医学证据，表明CRS联合HIPEC是治疗盆腔和腹腔恶性肿瘤的有效方案。2014年在荷兰阿姆斯特丹召开的第九届国际腹膜癌大会上，正式提出《CRS加 HIPEC的国际建议》，将CRS联合HIPEC治疗策略作为阑尾黏液癌、结直肠癌腹膜转移癌、恶性间皮瘤的标准治疗，作为卵巢癌、胃癌腹膜转移癌的推荐治疗［23］。

《CRS加HIPEC治疗腹膜表面肿瘤的专家共识》［23］指出，对于腹腔或盆腔肿瘤来源的腹膜癌，若对原发灶能行根治性切除或最大程度进行CRS，术后无远处广泛转移，符合下列情况的患者可行HIPEC：①年龄20～75岁；②功能状态评分＞70分；③术中IFCCs检测阳性；④腹膜转移（PCI＜20）；⑤高危腹膜播散，如肿瘤穿孔、肿瘤穿透浆膜层或侵及临近器官。目前，已有学者对CRS联合HIPEC治疗卵巢癌患者的预后影响因素进行研究，以筛选能从这一治疗方法中获益最多的患者。一项回顾性多中心研究［34］中复发性卵巢癌患者占55.8%，进展期患者占44.2%；多因素分析结果显示，CRS的满意情况、PCI和患者接受CRS联合HIPEC治疗的次数为影响患者预后的独立因素。因此，满意的CRS和PCI仍为筛选适合进行HIPEC的卵巢癌患者的重要条件。

《HIPEC技术临床应用专家共识（2016版）》［35］阐明了 HIPEC的不良反应和禁忌证。HIPEC的不良反应和处理方案：①可能出现低热、恶心呕吐或腹胀、腹痛等不适，予退热、止吐、解痉、止痛等对症处理后较易缓解；②温热与化疗药物联合可能产生相互叠加的不良反应，如骨髓抑制或胃肠道反应等，应密切观察或监测病情变化；③个别患者会出现胃排空障碍、肠麻痹等，多与患者本身的疾病因素或手术有关，经对症处理后多可恢复正常。HIPEC的禁忌证：①各种原因导致的腹腔内广泛粘连；②吻合口存在水肿、缺血、张力等愈合不良因素；③肠梗阻；④有明显肝、肾功能不全；⑤严重心血管系统病变；⑥生命体征不稳定；⑦恶病质。

6 IP的争议

在盆腔和腹腔恶性肿瘤的治疗中，腹腔化疗的疗效可见一斑，但其不良反应发生率有所升高。有研究［36］发现，较之静脉化疗，腹腔化疗后的不良反应（如胃肠道反应、神经毒性、代谢紊乱、疼痛、骨髓抑制、疲劳等）严重程度可能更高，且对患者生活质量有较大影响。其原因可能为腹腔化疗与静脉化疗联合使用，药物总剂量高于单纯静脉化疗，导致药物毒副反应发生率升高。在晚期卵巢癌的标准静脉化疗联合腹腔化疗时，患者需完成6个周期的联合治疗。GOG172临床试验结果表明，83%的静脉化疗患者可完成6个周期的化疗，仅42%的静脉化疗联合腹腔化疗患者可耐受并完成6个周期的化疗［16］。

腹腔给药的毒副反应和腹腔置管引起的并发症（如感染等）可能也是腹腔化疗耐受性较差的主要原因。多次腹腔化疗引起的化学性炎性反应可能导致腹膜粘连，患者易发生腹部不适、腹痛和肠梗阻等。此外，由于腹膜粘连，腹腔化疗药物不能与粘连处有效接触，影响化疗效果，当灌注大量液体时牵拉粘连处还可能引起剧烈疼痛。

临床上腹腔化疗的主要方式有术前化疗、术中化疗、术后早期化疗和术后晚期化疗［37］。目前强调术后腹腔化疗的机会窗理论，从肿瘤生长的动力学角度看，术后残留癌细胞处于增殖活跃期，肿瘤细胞由100个增殖至106个（1 mm3）的时间为1～2周，此间肿瘤细胞均进入增殖周期中的G1、S、G2期，进入G0期的比例几乎为0；当肿瘤体积＞10 mm3时，其生长速度将进入相对缓慢的平台期，同时60%～90%的肿瘤细胞将停留在G0期，而G0期肿瘤对化疗有抗药性［38-39］。因此有学者认为，术中进行腹腔化疗能获得最佳的治疗效果［38］。然而，术中进行腹腔化疗将延长手术时间，可增高不良反应发生率［23］。目前临床上腹腔化疗多应用于术中或术后早期，需对其治疗效果、毒副反应等进行比较，以明确何种腹腔化疗方式在盆腔和腹腔恶性肿瘤治疗中更具优势。

7 结 论

肿瘤细胞腹腔种植是盆腔和腹腔恶性肿瘤治疗失败的重要原因，而腹腔化疗具有静脉化疗无法比拟的药物代谢动力学优势，使其成为盆腔和腹腔恶性肿瘤治疗中的一种合理而可行的治疗方式。HIPEC结合了热疗、化疗和腹腔灌注的优势，通过有效清除腹腔内游离癌细胞和微小癌灶等，减少肿瘤术后复发和远处转移发生，从而提高恶性肿瘤患者的术后生存率。CRS联合HIPEC治疗的不良反应发生率较高（如严重的胃肠道反应、肠梗阻、吻合口瘘、腹腔内感染、骨髓抑制、深静脉血栓等）［23］，但未采用该方法治疗的患者的预后可能更差。HIPEC治疗卵巢癌、胃癌腹膜转移癌仍需进行多中心、大样本的前瞻性随机临床研究，以完善治疗技术、提高疗效。