C-反应蛋白与精神分裂症的关系研究进展

朱晓昱，张保华，李 然，韩笑乐，刘可智

(1.北京回龙观医院，北京 100096；2.西南医科大学附属医院，四川 泸州 646000

精神分裂症是由一组症状群组成的临床综合征，主要表现为知觉、行为和认知障碍，其发病机制尚不明确。精神分裂症病因学研究中的免疫学假说已经成为一种共识，但目前这些假说尚未得到证实。近年来，关于精神分裂症和炎症以及免疫的研究有较多发现，也启发了研究者们把目光投向一个已知的炎症标记物——C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)，并逐渐开始探讨CRP在精神分裂症病理过程中作用，以及其作为精神分裂症炎症标记物的可能性。本文通过对近年来国内外关于CRP与精神分裂症的相关研究进行综述，阐释目前该领域研究进展，并对未来相关领域的研究做出展望。

1 CRP的结构和功能

自然状态下的CRP大多以五聚体形式存在。CRP五聚体是一个非糖基化的正五聚蛋白，由五个完全相同的CRP单体亚基构成，这五个亚基组成一个完全对称的正五边形，单体的摩尔质量是25039Da(道尔顿)。CRP可以与特殊的配体结合，包括低密度脂蛋白和胆固醇等。

人体CRP基线水平具有一定遗传性，CRP基线水平升高与其编码基因突变有关。目前已经发现至少有7个相互独立的位点与CRP基线水平表达有关。此外，CRP基线水平也与年龄、性别和种族存在弱相关。研究显示，社会经济地位低的人群，CRP基线水平较高，这可能是由于此类人群卫生条件相对较差，感染性疾病的发病率较高。此外，饮食习惯也被报道与CRP基线水平相关，可能因为营养缺乏会增加感染或其他疾病的风险，从而使CRP处于较高水平。

迄今为止，CRP在人体内的作用还未被完全阐明。有假说认为它参与了宿主防御并加强了固有免疫应答，同时CRP可能还与抑制纤维蛋白溶解、促进组织因子作用、减少内皮NO、增加细胞附着、诱导葡萄糖和瘦素阻抗等有关[1]。但是CRP指标缺乏特异性，其升高可见于多种不同情况，因此，目前它仅仅能为现症感染提供依据，而无法用于诊断某一特定疾病。

2 CRP与精神分裂症

2.1 CRP与精神分裂症的发病风险

研究表明，炎性因子在精神分裂症发病过程中起着重要作用。已有很多研究试图确定与精神分裂症相关的炎症标记物，CRP就是其中一个备受瞩目的候选角色。早在1992年，尼日利亚一项对非洲精神障碍患者的研究显示，疾病发作期患者CRP水平较高，接受传统电休克治疗后，患者CRP水平下降[2]，疾病缓解期CRP水平恢复正常。2018年Orsolini等[3]对相关研究进行了系统回顾，精神分裂症患者CRP水平的升高与疾病严重程度和复发状态相关，特别是当患者存在紧张性症状、阴性症状和攻击性症状时。提示精神分裂症患者在精神症状发作期CRP水平升高可能是一种状态依赖的非特异性免疫表达。2014年Miller等[4]的Meta分析结果显示，精神分裂症患者CRP水平升高。2017年Wang等[5]的Meta分析表明，CRP水平升高不仅与精神分裂症发病风险增加有关，而且这种关联在年龄小于30岁的患者中尤为明显。

2.2 CRP与精神分裂症症状严重程度

已有研究表明，精神分裂症患者的症状严重程度与血清CRP水平相关。已有较多研究证实，阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)总评分高的患者血清CRP更高[6-9]。左灿等[10]研究显示，CRP水平和精神分裂症患者的抑郁症状呈正相关，与Faugere等[11]研究结果一致。然而，Solanki等[12]观察到精神分裂症患者CRP水平升高，但未发现其与精神分裂症的阳性症状、阴性症状评分、大体症状评分之间的显著关联。Dickerson等[13]纳入了其他精神症状作为考察指标，结果显示CRP水平和认知功能损害程度相关，这表明炎症和感染可能在精神分裂患者认知功能受损方面扮演重要角色。

2.3 CRP与精神分裂症发病机制

2008年Diaz等[14]对生于印度的孟加拉裔精神分裂症患者进行研究，发现未用药患者CRP水平升高。这一结果在一项针对阿拉伯患者的研究中得到支持，且该研究还得出抗精神病药物能够调节CPR水平的结论[15]。然而Lin等[16]的研究得出了相反的结果，接受抗精神病治疗的患者CRP水平反而升高。Singh等[17]研究显示，CRP与精神分裂症没有显著关联。Wysokinski等[18]研究表明，精神分裂症、单相抑郁、双相抑郁和双相躁狂状态患者的血清CRP水平均较高，且与年龄呈正相关，但各疾病之间CRP水平差异无统计学意义。

尽管很多研究发现CRP和精神分裂症存在关联，但其中机制尚不清楚。慢性炎症可能影响神经递质的合成和传导，同时通过激活肾上腺素α1受体破坏大脑微血管，导致大脑血管结构异常，影响脑血流，这可能是精神分裂症发病的原因之一。有研究发现CRP水平升高和谵妄有关，尽管精神分裂症和谵妄在临床上是不同的，但二者都被认为可能与神经炎症以及多种神经递质不平衡有关，提示CRP可能参与二者共同的病理生理过程。但目前关于CRP在精神分裂症中的作用仍存在争议，其具体作用机制和途径还缺乏研究数据的有力支持，CRP究竟是精神分裂症的副产物还是引发临床症状的原因尚无定论，更多相关研究有待展开。

3 讨论和展望

一直以来关于CRP与精神分裂症关系的研究结果之间差异较大，这可能是由于目前的研究都没能很好控制一些混杂因素，如BMI、吸烟、物质滥用等，且个别抗精神病药物对CRP的影响也没有考虑在内。此外，众所周知，精神分裂症病因尚不明确，目前疾病是依据症状群来定义和划分，因此，疾病本身的异质性也会对研究结果产生影响。总体来说，CRP与精神分裂症之间确实存在一定的相关性，但其机制还不清楚。CRP是一种非特异性生化指标，其影响因素多而复杂，感染性和非感染性炎症引起的CRP水平变化差异无统计学意义，可见CRP不是区别炎症类型的理想指标，成为精神分裂症诊断标志物的潜力不大。但若能进一步明确炎症与疾病、药物的关系，可能发掘出CRP在疾病治疗和预后方面的指示作用。