基于益气养阴法理论探讨四神煎治疗类风湿关节炎研究进展

赵夜雨，高明利

0 引言

类风湿关节炎(RA)是一种以侵蚀性关节炎为主的自身免疫性疾病，发病率逐年提高[1-3]，严重影响患者的工作生活，降低其生活质量。目前RA治疗目的在于控制病情、改善关节功能与预后[4]，临床西医常联合应用 DMARDS(慢作用药)、非甾体类抗炎药、生物制剂、糖皮质激素等药物，患者常因恶心呕吐、脱发、激素不良反应等而停药[5-6]。类风湿关节炎中医属“痹证”范畴，以四神煎加减的益气养阴通络法为主要研究对象，治疗气阴两虚型类风湿关节炎已被列入《类风湿关节炎病证结合指南》内，为治疗类风湿关节炎提供新思路。目前本法仍缺少大样本的临床研究和进一步的机制探讨，本文将针对本法治疗类风湿关节炎中医古籍及现代文献进行整理、分析，为本病的进一步研究及遣方用药做铺垫。

1 中医病机

类风湿关节炎中医属“痹证”范畴，历史记载中称之为“鹤膝风”“历节”“顽痹”等。现代医家在古人经验基础上结合自身临床和时代特点，对RA的病因病机标准，新的看法。金明秀教授[7]认为，活动期RA关节出现关节肿胀疼痛拒按、关节发热或触之发热等症状主要由于湿热、血瘀伤及筋脉，毒瘀日久损伤筋骨经脉所致，故而临床以清热通痹、活血祛瘀、佐以养阴、温阳，并善用虫类药物解毒散结止痛。娄多峰教授[8]以“虚”“邪”“瘀”偏重不同在RA不同阶段予以“扶正”“祛邪”“化瘀”的治疗原则。焦树德[9]认为，痹证迁延日久耗伤精血，腠理不固，寒湿之邪侵犯肝肾所致，治疗以补肾祛寒之法，配合壮筋骨、利关节、散风活血，标本同治。陈湘君教授[10]认为，脾胃虚弱致气血亏虚、湿浊内生，邪留经络痹阻关节筋脉而发病，故以“健脾利湿化浊，活血通络兼顾胃气”立法。高明利教授认为，RA病程超过5年或应用糖皮质激素治疗后，易出现气阴两虚的证候，应用四神煎可改善诸多症状，也可以预防激素等免疫抑制剂引起的不良反应。

2 辨证论治

根据中华中医药学会风湿病分会《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》标准，RA主要分为风湿痹阻证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证、痰瘀痹阻证、瘀血阻络证、气阴两虚证、肝肾不足证7个证型。当代医家在古人经验基础上，结合自身临床和时代特点，对RA的治疗提出独到的见解。

2.1 祛风除湿，通络止痛 李东垣《内外伤辨惑论》云“背痛项强，腰似折，项似拔，上冲头痛者，乃足太阳经之不行也”，认为足太阳经外感风寒湿邪可应用羌活胜湿汤祛风除湿。

2.2 温经散寒，祛湿通络 《金匮要略》中有云“病历节，不可屈伸，疼痛，乌头汤主之”“诸肢节疼痛，身体魁羸，脚肿如脱……桂枝芍药知母汤主之”，提出以寒邪为主邪气痹阻关节可出现关节冷痛、拘急、屈伸不利、局部喜温恶寒等症状，而乌头汤、桂枝芍药知母汤便为“温经散寒、祛湿通络”之专方。

2.3 清热除湿，活血通络 《温病条辨》中记载“湿聚热蒸，蕴于经络，寒战热炽，骨骱烦痛……病名湿痹，宣痹汤主之”，可见湿热痹阻关节、筋骨、肌肉遣方用药可以“清热除湿、活血通络”为法，在其医案中均可见“清、利、宣、通”应用。叶天士创“新病湿热在经，久病瘀热入络”之说，在其《临证指南医案》中亦有体现，同时期认为上焦属气治则多用祛风通络，下焦属血治则多用养血活血通络。

2.4 化痰通络，活血化瘀，通络止痛 《证治准绳》提出，可根据痰挟寒、风、热、湿、气滞、瘀血、气虚分别选方用药。王清任重视瘀血致病，其“逐瘀汤”在临床被广泛应用于瘀血证的治疗，其中身痛逐瘀汤由《丹溪心法》中趁通散去乳香，加秦艽、川芎而成，为王氏治疗痹病血瘀证创立的方子。

2.5 益气养血，通经活络，顾护脾胃 仲景《金匮要略》有云“血痹，阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外证身体不仁，如风痹状，黄芪桂枝五物汤主之”，指出营卫气血不足外感风邪，气血运行不畅而致痹证，其方具有益气通经、和血通痹之功效，被广泛应用于RA治疗。张锡纯在《医学衷中参西录》便化裁仲景名方创立加味黄芪五物汤，其云“症见周身关节皆疼，或但四肢作疼，足不能行步，手不能持物”，在仲景方基础上加白术健脾益气，当归生血，秦艽散风，黄芪为引经药领肌肉经脉之风达腠理而散，张氏认为治痹祛邪切记脾胃，病位虽在经络，但经络治疗需脾胃运化，药力方可直达病所，故而方中常配伍白术健脾开痹[11]。

2.6 补肝益肾，蠲痹通络 仲景提出历节病“肝肾亏虚”为发病基础，《备急千金药方》中有云“治腰背痛，独活寄生汤，夫腰背痛者，皆犹肾气虚弱，卧冷湿地当风所得也，不时速治，喜流入脚膝……”，其方中除配伍牛膝、杜仲、熟地等补益肝肾之品，更配伍当归、川芎、芍药等补血活血，正体现“治风先治血，血行风自灭”。

2.7 益气养阴 叶天士于《临证指南医案》中引张景岳“治痹之法，只宜峻补真阴，宣通脉络，使气血得以流行，不得过用风燥等药，以再伤阴气”，指导临床。高明利教授善用以古方四神煎加减化裁提出益气养阴通络法改善RA气阴两虚症状，同时亦可以预防激素等免疫抑制剂引起的不良反应。

3 中医益气养阴法之四神煎

3.1 四神煎源流 四神煎首载于《验方新编》，其记载：“病在筋则伸不能屈，在骨则移动多艰，久则日粗日肿，大腿日细，痛而无脓，颜色不变，成败症矣。立方四神煎。”方剂药虽仅五味，但组方严谨、全面，堪称药简量大、功专效宏。岳美中教授于著作《医论集》中提到：“膝关节红肿疼痛，步履维艰，投以《验方新编》四神煎恒效”。其方中重用黄芪，用来扶助正气，古人多用黄芪蠲痹除滞、祛邪外，《校注妇人良方》之三痹汤,以黄芪强壮肌表而能祛湿,为方中主药，费伯雄评价此方“峻补气血，而祛风除寒利湿之法，悉寓乎其中，本末兼赅，诚治痹之上策也”。牛膝味苦、酸，性平，益阴壮阳，强健筋骨，祛瘀止瘀，尤善膝关节屈伸不利，《神农本草经》云其“主寒湿痿痹，四肢拘挛，膝痛不可屈，逐血气”。黄芪与牛膝配伍，一升一降，气血同调，通利关节。方中石斛味甘淡，性偏寒，养阴生津清热，《神农本草经读》记载“痹者,脾病也,风寒湿三气,而脾先受之,石斛甘能补脾,故能除痹”。远志味辛、苦，微温，交通心肾，《本草正义》中提到远志“用于寒凝气滞，痰湿入络，发为痈肿等证，其效甚捷”。金银花甘寒，清热解毒之佳品，可消除因瘀而化热的关节肿痛，且可制约黄芪温热之性，是治疗内外痈肿要药。总观诸药相伍，有扶正之功，祛邪之力，寒温并用，理法严谨，被岳美中老中医誉为治鹤膝风之专方。

3.2 四神煎基础研究

3.2.1 四神煎复方研究 四神煎在临床应用中疗效肯定，但其作用机制尚不明确。陈西平等[12]通过观察小鼠痛阈、耳廓炎性肿胀程度，发现传统煎服高剂量四神煎对炎症有明显抑制作用，给药60 min后镇痛效果最明显。考希良等[13]研究表明，四神煎可抑制关节炎大鼠足趾肿胀程度，降低大鼠血清炎性因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平，明显改善佐剂性关节炎大鼠关节囊内纤维结缔组织增生、充血水肿。王宇等[14]以不同剂量四神煎加味、雷公藤为治疗组发现，四神煎可下调佐剂性关节炎大鼠NO、IL-6水平，并使其恢复正常水平，且没有剂量依赖。马俊福等[15]以雷公藤多苷片为对照组，不仅得出四神煎大剂量组降低TNF-α水平的效果优于对照组，并且在降低α-GST、PNP、OCT、NGAL水平方面优于对照组，中低剂量组在降低PNP、CystC水平方面与对照组相当，提示其可缓解胶原诱导性关节炎大鼠所致的早期肝肾功损伤。其治疗机制需进一步探讨。

3.2.2 四神煎单味药研究 四神煎中黄芪为君，近年来研究表明，黄芪具有多方面的免疫调节作用，黄芪中大分子化合物黄芪多糖在机体免疫调节中起到重要作用。梁华平等[16]研究发现，黄芪多糖可促进创伤小鼠淋巴细胞IL-2的表达，在一定剂量和疗程下，淋巴细胞数量及TNF-α、IL-1明显下降，炎症损伤程度减轻[17]。牛膝中富含多糖类、皂苷类等多种化学成分，其赋予了牛膝多样的生物活性和药理作用。杨柳等[18]通过牛膝补肾壮骨有效部位高低剂量组对比地塞米松组发现，牛膝补肾壮骨的有效部位能抑制蛋清引起的大鼠足趾肿胀和棉球引起的肉芽组织生长，具有抗急性、亚急性炎症作用。高昌琨等[19]通过观察大鼠蛋清足肿胀、大鼠琼脂肉芽肿等炎症模型，表明不同剂量牛膝总皂苷能减轻大鼠急性炎症反应，降低大鼠琼脂肉芽肿重量，延长热板上小鼠舔足时间。铁皮石斛化学成分多样，主要含有生物碱、多糖、氨基酸等，药理研究表明，铁皮石斛具有明显的抗氧化、提高免疫力等作用，在关节炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病等治疗上具有较好的疗效。侯少贞等[20]以吲哚美辛为对照组，通过观察小鼠扭体次数、热板实验，表明石斛榨汁可提高痛阈，起镇痛作用；通过观察小鼠耳肿胀度以及大鼠肉芽肿实验，得出石斛有抗急性、亚急性炎症作用。金银花为忍冬科植物，药理学研究表明，其具有抗氧化、抗炎止痛、免疫调节等多种作用。金银花中多酚类物质能抑制IL-1β、IL-6等促炎因子，同时金银花可通过调节Th1/Th2的平衡起到免疫调节作用[21]。

3.3 四神煎临床研究 益气养阴通络法主要以四神煎为基础。有研究以甲氨蝶呤为对照组，结果表明，四神煎可减少关节肿胀个数，缩短晨僵时间，治疗后四神煎组ESR、CRP显著降低，其总有效率可达93.33%。符小艳等[22]以甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶为对照组，对比关节疼痛指数、关节肿胀指数、关节压痛指数，结果表明，治疗前后上述指标比较差异有统计学意义，但四神煎加味组常于第6周后开始起效且效果明显，在降低ESR、CRP、RF方面明显优于对照组。宋绍良等[23]以雷公藤、醋酸酚酸钠为对照组，在改善关节症状、关节疼痛、肿胀、压痛、晨僵、活动受限方面，四神煎组与对照组所有主症、体征治疗后数值均降低，治疗前后比较差异有统计学意义，治疗后组间比较，二者在改善关节肿胀、活动受限、晨僵时间方面均有效，但四神煎组疗效优于对照组。

3.4 四神煎经验总结 四神煎其方后注“服后觉两腿如火之热，即盖暖被，汗出如雨，待汗散后缓缓去被忌风”，临床RA患者大多无汗、少汗、汗出不畅，《金匮要略》 中提出汗法治疗痹证的原则，四神煎发展了汗法治疗痹证，通过大剂量黄芪补益正气鼓动卫气，使伏于内的邪气因汗而去，冯兴华教授[24]认为，黄芪用量最为关键，临床应用可达60 g以上。宋欣伟教授认为[25]四神煎体现中医治疗痹证的基本治法，即祛邪、扶正、通痹，具有益气养阴、清热除湿、补肾祛瘀、化痰通络之功效，临床应用时除同样注重黄芪外，注意到远志用量较大时，部分患者出现恶心呕吐等不适，故常应用清风藤、法半夏等祛湿化痰之品。李朝阳等[26]认为，四神煎主要适用于气阴亏虚、寒湿凝滞关节经络者，若郁而化热但热象不盛也可应用，应根据虚、邪、瘀三者在体内各自所占程度及证型寒热酌情加减调整用药用量。虽然多项临床研究及名老中医经验均表明四神煎可以改善症状体征，延缓病程进展，但目前仍缺乏大样本临床研究。

4 总结

RA是风湿免疫系统的常见病、高发病，目前其发病率逐年增加，选择疗效好而又无明显不良反应的个体化治疗方案是控制病情、改善RA预后的关键。西医主要以甲氨蝶呤、来氟米特等控制病情药物以及生物制剂、激素等治疗，配合中药可以提高疗效，减轻不良反应，减轻患者生存压力，提高生活质量。益气养阴通络法于四神煎之上加减化裁，通过对患者个体化治疗，辨证施治，发挥中医药“减毒增效”作用，力求疗效最大化，有效控制病情发展。临床疗效卓著，但目前尚缺乏大样本临床研究，其机制有待进一步研究。