替格瑞洛联合阿司匹林治疗冠心病不稳定型心绞痛的疗效及其对黏附分子、脑钠肽水平的影响

肖延民，蔡柳燕，孙 冰

0 引言

冠心病(CHD)是临床常见心血管疾病，主要是由于冠状动脉粥样硬化导致管腔狭窄或阻塞，进而引起心肌缺氧、缺血甚至坏死所致[1]。不稳定型心绞痛(UA)是CHD常见类型之一，以胸部疼痛、不适为主要表现，且疼痛较稳定型心绞痛(SA)更剧烈，发作持续时间往往≥30 min，偶可在睡眠时发作，且因病变斑块具有不稳定性，其危险性更高，如不及时干预可进一步恶化而导致严重缺血事件甚至猝死[2]。

目前，临床治疗UA的方法较多，受诸多因素影响，大部分患者并未接受血运重建治疗，多以药物治疗为主。常用的药物治疗方法包括他汀类药物调脂治疗、抗缺血治疗、抗血小板及抗凝药治疗。在抗血小板/抗凝治疗中，临床主要采取阿托伐他汀联合P2Y12受体抑制剂氯吡格雷或替格瑞洛治疗。但对非血运重建治疗者，具体选择何种治疗方案目前仍未统一标准[3]。本研究比较了氯吡格雷与新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛不同用药剂量分别联合阿司匹林治疗UA的疗效及其对黏附分子、脑钠肽等指标的影响，旨在为临床精准治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续入选2016年1月至2017年6月我院收治的360例UA患者作为研究对象，其中，男192例，女168例，年龄52～78岁，平均(64.32±7.89)岁。所有患者均知情且同意参与本次临床试验，均签署了知情同意书，研究相关设计获得医院伦理委员会审批。

1.1.1 纳入标准 ①符合《不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[4]对UA的诊断标准；②纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅰ～Ⅲ级；③年龄>45岁；④意识状态、认知功能及沟通交流能力正常，能够配合临床研究及随访。

1.1.2 排除标准 ①合并严重肝、脑、肺、肾等重要脏器功能障碍及凝血功能障碍者；②合并慢性心力衰竭、严重心律失常等其他心血管疾病者；③具有自身免疫性疾病、恶性肿瘤、周围血管栓塞性疾病、急性脑血管意外病史者；④重度吸烟(吸烟指数>40支/d)、重度肥胖[体质指数(BMI)>30 kg/m2]者；⑤胰岛素依赖型糖尿病、难控制型高血压(血压>180/110 mmHg)；⑥具有消化道出血、颅内出血等活动性出血或出血征象者；⑦近期手术史、严重外伤史者；⑧近期使用炎症抑制药物者；⑨对本研究用药或其成分过敏、过敏性体质者。

1.2 研究方法 本研究采用单盲随机对照研究设计，入组患者按随机数字表法分为A、B、C 3组，每组120例。A组予以替格瑞洛负荷剂量180 mg后，予以半量维持，即45 mg/次，2次/d；B组予以替格瑞洛负荷剂量180 mg后，予以全量维持，即90 mg/次，2次/d；C组予以氯吡格雷负荷剂量300 mg后，予以维持剂量75 mg/次，1次/d。三组均联合应用阿司匹林维持治疗，100 mg/次，1次/d，持续用药3个月。其他基础用药按指南应用，如卧床休息、他汀类药物、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等。

1.3 观察指标 ①三组均随访观察12个月，用药期间每月随访1次，统计心脑血管不良事件(MACCE)及出血事件发生情况。MACCE包括再发UA、再发心肌梗死(MI)、心力衰竭、缺血性脑卒中及心源性猝死等。出血事件包括主要出血事件(颅内出血、心包内出血伴心脏压塞、低血容量性休克等)、次要出血(伴血红蛋白水平降低30～50 g/L、需药物干预或治疗临床可见性出血)、轻微出血(伴血红蛋白水平降低<30 g/L、无需干预治疗的出血，如牙龈出血、皮肤瘀斑、注射局部渗血等)。②首次用药(负荷剂量)及用药第7天，于用药0(用药前)、1、3、12 h，采集外周静脉血3 ml，采用血栓弹力图凝血分析仪测定二磷酸腺苷(ADP)所诱导的血凝块强度(MAADP)、凝血酶诱导凝血块强度(MAthrombin)与纤维蛋白原激活后凝血块强度(MAfibrin)，由计算机软件计算血小板聚集抑制率(IPA，%)=(MAADP-MAfibrin)/(MAthrombin-MAfibrin)×100%。③治疗前及治疗3个月末，晨取空腹静脉血3 ml，3 000 r/min离心10 min分离血清，置于-80 ℃冰箱中保存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清可溶性细胞间黏附分子(sICAM-1)、可溶性血管细胞黏附分子-1(sVCAM-1)，采用免疫荧光法测定血清脑钠肽(BNP)水平。

1.4 疗效标准

1.4.1 心绞痛疗效 根据《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》[3]评价。显效：在同等活动度情况下，心绞痛发作次数较治疗前降低率>80%或消失，或硝酸甘油用药量降低率>80%，日常活动不受限；有效：在同等活动度情况下，心绞痛发作次数或硝酸甘油用量较治疗前降低率50%～80%，日常活动轻度受限，静息状态下无心绞痛发作；无效：心绞痛发作次数或硝酸甘油用量较治疗前降低率<50%，日常活动受限，静息状态下可发作心绞痛。

1.4.2 心电图疗效 根据《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》[3]评价。显效：心电图基本或完全恢复至正常状态；有效：心电图压低ST段回升>0.05 mV，但尚未达到正常状态，主要导联中导致T波变浅>25%或平坦T波直立；无效：心电图无改善甚至加重，或出现各类心律失常改变。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 三组患者的年龄、性别、BMI、吸烟史、合并症、左室射血分数(LVEF)、冠脉病变情况、入院后用药等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1、表2。

表1 两组患者基线资料比较(例)

表2 两组冠脉病变及用药情况比较(例)

注：钙通道拮抗剂(CCBs)

2.2 三组临床疗效比较 B组的临床治疗总有效率高于A组、C组，但三组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 三组患者临床疗效比较(例，%)

2.3 三组心电图疗效比较 B组的心电图表现总有效率高于A组、C组，但三组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 三组患者心电图疗效比较(例，%)

2.4 三组治疗前后IPA比较 首次用药前，三组的IPA比较差异无统计学意义(P>0.05)；首次服药后1、3、12 h，三组均升高，且A组、B组高于C组(P<0.05)，B组高于A组(P<0.05)；第7天服药前略有下降，但仍显著高于首次用药前，且服药1、3、12 h后仍升高，A组、B组高于C组(P<0.05)，B组高于A组(P<0.05)。见表5。

2.5 三组治疗前后血清VCAM-1、ICAM-1、BNP水平比较 治疗前，三组的血清VCAM-1、ICAM-1、BNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，三组上述指标均显著降低(P<0.05)，且A组、B组低于C组，B组低于A组(P<0.05)。见表6。

2.6 三组MACCE发生情况比较 三组均无心源性死亡病例。B组的MACCE发生率较A组降低，但差异无统计学意义(P>0.05)，B组的MACCE发生率低于C组(P<0.05)。见表7。

2.7 三组出血事件发生情况比较 A组2例轻度皮肤瘀点，出血事件发生率为1.67%；B组1例鼻腔出血，1例牙龈出血，3例皮肤斑点，出血事件发生率为4.17%(5/120)；C组仅1例注射部位渗血，出血事件发生率为0.83%。三组出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，出血事件均较轻微，出血均未经特殊处理自行缓解。另B组2例(1.67%)轻度呼吸困难，未影响继续用药。

3 讨论

UA具有起病急骤、病情变化迅速等特点，急性期如未及时采取有效干预治疗，极易发生心肌梗死甚至猝死。大量研究证实，冠状动脉粥样硬化斑块突然破裂是诱发UA的主要原因，而黏附分子过度表达促进炎性细胞趋化，进而活化血管内皮细胞、促进血小板聚集是动脉硬化斑块形成、破裂的重要机制[5]。因此，对未能或不愿接受血运重建治疗的UA患者而言，抑制黏附分子表达、减轻炎症反应、抑制血小板聚集和提高斑块稳定性是治疗UA的基础。以P2Y12受体拮抗剂联合阿司匹林的双联抗血小板治疗是当前临床治疗UA非血运重建患者的常用方案，一方面可抑制血小板聚集，另一方面可发挥保护血管内皮细胞及抗炎等作用[6]。出血是双联抗血小板疗法最严重的并发症之一，同时也是影响临床预后及增加病死率的高危因素，在有效治疗UA的同时减少出血风险是理想的治疗方案[7]。因此，预防出血事件的发生与减少缺血事件同等重要。

表5 三组患者治疗前后IPA比较(%)

注：与用药0 h比较，*P<0.05；与A组比较，#P<0.05；与B组比较，△P<0.05

表6 三组患者治疗前后血清VCAM-1、ICAM-1、BNP水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与A组比较，#P<0.05；与B组比较，△P<0.05

表7 三组MACCE发生情况比较(例，%)

注：与B组比较，△P<0.05

替格瑞洛是一种新型P2Y12受体拮抗剂，具有与核苷酸相似的结构，药物自身及其代谢产物均有活性，比氯吡格雷起效更快，能够快速、强效抑制血小板聚集，且无需经肝脏代谢，对各类急性冠状动脉综合征(ACS)及具有心肌梗死病史患者的MACCE事件预防效果较好[8-9]。此外，替格瑞洛能够可逆性结合P2Y12受体，故停药后能够快速失效，血小板功能可迅速恢复，安全性较高[10]。Patel等[11]研究表明，替格瑞洛的血小板抑制作用较氯吡格雷更强、更快，替格瑞洛治疗的患者的病死率较应用氯吡格雷治疗者更低。Hiasa等[12]研究显示，低剂量替格瑞洛治疗4周后，IPA仍显著高于氯吡格雷治疗组，但缺乏大样本、长期随访研究。也有学者认为，应用全量替格瑞洛过度抑制血小板可能增加出血事件发生风险，且临床在应用替格瑞洛过程中仍存在肝肾损伤、呼吸困难等，且其风险大于氯吡格雷，故建议适度调整用药剂量，但目前尚缺乏充分研究证据[13]。本研究中，首次用药及第7天用药后1、3、12 h，A组、B组的IPA均显著高于C组，表明无论是半量还是全量替格瑞洛联合阿司匹林对UA的抗血小板聚集起效速度、强度均优于氯吡格雷联合阿司匹林。氯吡格雷用药后IPA平均为50%左右，无论是负荷剂量还是维持剂量后均存在血小板抑制不充分等问题。同时，A组用药后各时间点的IPA均显著低于B组，认为全量替格瑞洛的抗血小板聚集效果可能优于半量替格瑞洛。但在UA疗效及心电图疗效方面，三组之间差异并不明显，可能与其他用药控制UA有关。

相关研究认为，抗血小板治疗可能存在一定的治疗窗，血小板反应性过低可能增加出血事件发生风险，而其过高时可能增加缺血事件发生风险[14]。本研究结果显示，B组的MACCE发生率虽显著低于C组，但出血事件发生风险亦较C组有所升高。而A组的MACCE虽高于B组，但仍低于C组，且差异并无统计学意义。同时，A组出血事件发生率仅为1.67%，亦低于B组的4.17%，与C组的0.83%较为接近，与李康博等[15]报道相符。推测A组半量替格瑞洛可能处于血小板反应性阈值范围(抗血小板治疗窗)内，从而平衡出血与缺血发生风险。此外，B组有2例发生轻度呼吸困难，而A组、C组并未见呼吸困难等不良反应，认为半量替格瑞洛可能较标准剂量安全性更高。Bonaca等[16]长程随访研究显示，低剂量(60 mg/次)替格瑞洛较标准量替格瑞洛的出血事件、呼吸困难发生率更低，虽然血小板抑制效果不及标准剂量，但仍明显优于氯吡格雷，这与本研究基本相符。但相比于标准剂量替格瑞洛而言，半量替格瑞洛的MACCE发生率仍有增加，故最佳用药剂量还有待进一步药效学、药代动力学及临床实践研究探索和求证。

黏附分子表达异常参与了动脉粥样硬化斑块形成及CHD的发生及发展过程，黏附分子过度表达将加重UA发作，sICAM-1、ICAM-1及VCAM-1是目前公认的与CHD具有直接关联的黏附分子，对病情评估及预后判断具有重要参考价值[17]。sICAM-1能够促进单核巨噬细胞的趋化及脂质吞噬作用，促进泡沫细胞的生成；ICAM-1与VCAM-1则可介导血管内皮细胞与炎性细胞之间的黏附，诱导血管平滑肌细胞的增殖、肥厚，并可加速泡沫细胞的生成[18]。胡微等[19]研究显示，CHD患者的血清sICAM-1、ICAM-1及VCAM-1水平明显高于健康人群，且随着病情加重呈显著升高趋势，证实黏附分子在CHD中的作用。本研究中，三组治疗后sICAM-1、ICAM-1及VCAM-1水平均显著降低，且A组、B组显著低于C组，而B组显著低于A组。推测替格瑞洛用于治疗UA较氯吡格雷可更好地抑制黏附分子表达，这可能是替格瑞洛治疗后MACCE发生率更低的原因之一。同时，研究显示，A组、B组治疗后血清BNP水平显著低于C组，且B组低于A组。BNP是具有生物活性的天然激素，主要由心肌细胞合成，多在心室表达，在左心室功能不全的情况下可大量合成并释放入血，故其水平变化能够反映心室功能水平。由此可见，替格瑞洛治疗UA时可能更有利于保护患者的心肌功能，这也是其MACCE发生风险更低的原因之一。

综上所述，替格瑞洛联合阿司匹林治疗CHD-UA较氯吡格雷联合阿司匹林具有更快速和更强效的抗血小板聚集作用，且能够更好地抑制黏附分子过度表达及保护心肌，但标准剂量替格瑞洛可能增加出血事件及呼吸困难发生风险，而半量替格瑞洛可能平衡缺血与出血事件的发生风险，对长期维持治疗者可能更安全可靠。但本研究样本量较小且随访时间尚短，具体用药方案还有待进一步大样本、随机多中心临床试验探索和验证。