残粒脂蛋白胆固醇与冠状动脉粥样硬化的相关性研究进展

徐 宝, 袁 帅, 何胜虎

(1. 江苏省苏北人民医院 扬州大学临床医学院, 江苏 扬州, 225001; 2. 大连医科大学, 辽宁 大连, 116000)

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)已被证实为动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的一个危险因素[1]。几十年来，包括他汀类药物、依折麦布等的降低低密度脂蛋白(LDL)疗法已被引入临床，并有助于改善患者预后。除LDL-C外，富含甘油三酯的残粒脂蛋白(RLP)也被认为是ASCVD的重要致病危险因素，通常被认为是LDL经治疗达标患者的主要残留风险之一。然而，RLP目前并没有得到相关研究人员和临床医生的足够重视，尤其是心内科专家，更应该仔细评估患者的ASCVD风险[2]。

RLP是富含甘油三酯脂蛋白(TRL)代谢产生的残粒，是乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)被脂蛋白脂肪酶(LPL)水解后逐渐失去甘油三酯(TG)、磷脂、载脂蛋白A(apoA)和载脂蛋白C(apoC), 转变为富含胆固醇、胆固醇酯和载脂蛋白E(apoE)的小颗粒[3], 其在2001年被美国心脏协会(AHA)列为新出现的致动脉粥样硬化危险因素[4]。

RPL作为脂蛋白的代谢产物，主要组成部分包括致病的核心代谢残粒和表面代谢残粒。CM、VLDL经LPL脂解失去TG后，产生富含胆固醇酯的代谢残粒即为核心代谢残粒，主要成分是残粒脂蛋白胆固醇(RLP-C); 脱离出的过多表面物质形成圆盘状颗粒即为表面代谢残粒，其主要包括磷脂和载脂蛋白，为非致病成分[5]。

1 残粒脂蛋白的代谢

CM、VLDL是分别来源于肠道(运输外源性脂肪成分)和肝脏(运输内源性脂肪成分)的大颗粒分子，均富含TG[6]。CM和VLDL进入血浆便开始被LPL脂解(LPL需要在载脂蛋白C II的激活下方能发挥作用)，逐渐失去TG、磷脂、apoA、apoC, 分别形成密度较高、分子较小的CM残粒和VLDL残粒样颗粒。作为VLDL水解的产物，中间密度脂蛋白(IDL)本质上也是一种RLP。代谢残粒中相对富含胆固醇、胆固醇酯和apoE, TC和apoC则降低，这与LPL和肝脂酶选择性脂解TG, 而对胆固醇不活泼有关[7]。

RLP-C是指所有RLP颗粒中含有的胆固醇，在空腹状态下是水解后的VLDL和IDL中的胆固醇，餐后状态则还包括CM残粒中的胆固醇[8]。不同大小的乳糜微粒都需要在丢失TG、转换成代谢残粒后才能被清除，大颗粒的乳微粒较小颗粒的乳糜微粒清除更快，而VLDL需代谢为LDL, 极少通过代谢残粒形式被清除。残粒脂蛋白的代谢[5]主要通过3个步骤完成: ① RPL形成; ② RPL在肝脏中潴留; ③ 肝细胞摄取RPL。

2 残粒脂蛋白的检测

日本学者Nakajima等[9]报道，采用免疫吸附亲和层析结合酶法测定代谢残粒中胆固醇或TG的方法简便易行。将特异性载脂蛋白B100单抗(针对载脂蛋白B51位点，不与载脂蛋白B48反应)和载脂蛋白A I单抗结合到琼脂糖珠上，与血浆孵育(抗载脂蛋白B100 分别与极低密度脂蛋白、LDL、中间密度脂蛋白结合，抗载脂蛋白A I分别与高密度脂蛋白及乳糜微粒结合)，离心，取上清液，再行测定代谢残粒中的胆固醇或TG含量。在此基础上，有学者报道了更简便和适用于临床实验室应用的高灵敏度的循环酶法测定代谢残粒的胆固醇含量，由于血浆中代谢残粒的浓度较低，且在分解代谢的不同时期大小和组成存在不均一性，使测定方法目前很难标准化。

国内目前应用较多的是Verbo A等[10]发明的估算RPL-C法，即V(RPL-C)=VTC-V(HDL-C)-V(LDL-C),V代表物质的量浓度。如果通过公式计算出RPL-C<17 mg/L, 则认为患者的RPL-C水平非常安全; 如果RPL-C在17～<24 mg/L, 则相对安全; 若RPL-C在24～30 mg/L, 则需高度警惕; 若RPL-C>30 mg/L, 则提示高度危险。

3 残粒脂蛋白致冠状动脉粥样硬化的可能机制

众所周知，动脉粥样硬化起始于内膜的炎症、损伤。LDL致病机制可能为: LDL通过内皮细胞渗入内皮下间隙，单核细胞迁入动脉内膜, LDL随后被氧化为氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL), 与巨噬细胞表面的清道夫受体结合后被巨噬细胞吞噬，随后转变为泡沫细胞, OX-LDL使坏死细胞崩解，形成乳糜样物质，促进动脉粥样硬化的发生、发展[11]。随着血浆LDL浓度增加、脂蛋白体积减小，血压升高和动脉损伤的风险增加[12]。

Nordestgaard BG研究[6]表明，富含甘油三酯的脂蛋白引起动脉粥样硬化的一个必要条件是其侵入动脉内膜的能力，而脂蛋白的大小直接影响其进入内膜的能力，直径大于75 nm的脂蛋白不易透过血管内膜进入动脉管壁，而20～60 nm的脂蛋白容易进入动脉内膜[13]。

人类和动物的联合研究[14]也表明，中等大小的富含甘油三酯的脂蛋白实际上可以进入内膜，尽管速度比小的LDL颗粒稍慢。然而，一旦这些脂蛋白进入内膜，其可能先于LDL与动脉管壁的蛋白多糖结合，这可能仅仅是因为分子尺寸更大，使得在血压梯度下再进入动脉腔比低密度脂蛋白颗粒更难，或者是因为动脉内膜成分的夹持[15]。TRL可以通过VLDL受体被外周血巨噬细胞吞噬，而无需修饰[16]; 另外，一些其他受体，如apoB 48受体和LDL受体相关蛋白也可促进巨噬细胞摄取TRL[17]。随着残粒被巨噬细胞降解，巨噬细胞内出现大量难以被降解的胆固醇滴，也就是说，巨噬细胞泡沫细胞富含难以消化的胆固醇降脂，而甘油三酯、蛋白质和磷脂则被降解[6]。同时，脂蛋白脂酶在内皮表面或动脉内膜中降解甘油三酯，导致游离脂肪酸和单酰基甘油的释放，这二者都对组织有毒性作用，因此可能产生局部炎症，最终导致动脉粥样硬化的发生、发展。

4 残粒脂蛋白与冠心病

流行病学调查迄今尚不能证实TG是动脉粥样硬化性冠心病的独立危险因素，尽管以TG水平的单变量分析可作为冠心病的危险因素，但当其与其他相关血脂因素如高密度脂蛋白(HDL)等做多因素相关分析时, TG与冠心病的关系达不到统计学意义，而残粒脂蛋白的检测比TG更有临床预测价值。

Hayato T等[13]研究表明，残粒脂蛋白胆固醇(RLP-C)与一般人群中的冠状动脉疾病(CAD)有关，血清RLP-C水平与家族性高胆固醇血症(FH)患者CAD的存在和严重程度显著相关。新的流行病学调查表明，这些以高甘油三酯为标志的脂蛋白是ASCVD和全因病死率的强大且独立的预测因子，并且其胆固醇含量(残余胆固醇)是ASCVD的强预测因子。

在所有成人中, 27%的甘油三酯>2 mmol/L (176 mg/dL), 21%的残余胆固醇>1 mmol/L (39 mg/dL)。对于非空腹甘油三酯6.6 mmol/L (580 mg/dL)的一般人群与0.8 mmol/L (70 mg/dL)水平的个体相比，其心肌梗死的风险为3.2倍，缺血性心脏病、缺血性卒中为3.2倍，全因病死率为2.2倍[6]。

遗传证据也表明，高浓度的富含甘油三酯的脂蛋白与低度炎症有因果关系。来自哥本哈根心脏中心的对82 890名人群的调查研究[18]表明，随着残余脂蛋白胆固醇浓度的增加，患者全因病死率的风险不断增加，但与LDL胆固醇的增加无关。与非空腹残余胆固醇水平<0.5 mmol/L(19 mg/dL)的个体相比，残余胆固醇水平≥1.5 mmol/L(58 mg/dL)的患者全因死亡风险为1.4倍。在关于他汀类药物的临床试验中[19]也证实了富含甘油三酯的脂蛋白似乎也与ASCVD的残留风险相关，但较高的RLP-C水平与急性心肌梗死(AMI)后2年的病死率相关性似乎并不是很高[20]。

Varbo A等[21]对来自哥本哈根的60 608个体进行随机抽样，结果提示残余胆固醇每升高1 mmol/L (39 mg/dL), C反应蛋白水平升高37%, 因果关系增高28%; 对于LDL-C, 其升高1 mmol/L(39 mg/dL), C反应蛋白水平仅升高7%, 未发现因果关系，提示残粒脂蛋白与低度炎症存在某种关联。

5 高残粒脂蛋白血症的治疗

目前，降低患者血浆中残粒脂蛋白浓度虽未直接作为指南的一部分，但对于高脂血症患者，除了干预LDL之外，干预其他血脂成分的意识正在不断提高，这无疑将使LDL经调脂达标但仍存在心血管剩余风险的人群获益[22]。美国的一项PREVAILUS研究[23]表明，他汀类药物均可以降低患者血浆残粒脂蛋白的水平，且匹伐他汀强于辛伐他汀。Tsujita等[24]表明，与斑块进展患者相比，斑块消退患者的残余胆固醇水平较低。一项对他汀类药物使用者和非使用者进行代谢组学分析的研究[25]发现，他汀类药物可显著降低残余胆固醇(定义为VLDL和IDL中的胆固醇)。MARINE和ANCHOR[26]研究也表明，每天服用4 g二十八烷基乙基可以使患者血清残粒脂蛋白降低25%～30%, 且在高脂血症、使用他汀类药物的患者中，此作用更加明显。另有研究[26]表明，在基线甘油三酯为65～17 mmol/L(500～1 500 mg/dL)的患者中，使用新型促ω-3药物icosabutate 600 g/d, 可使患者血脂下降34%。另一种有希望的药物是前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/9型抑制剂(PCSK9抑制剂) alirocumab, 在最近一项Ⅱ期临床试验的研究[27]中发现，alirocumab与安慰剂(在他汀类药物之上)相比，除了降低患者LDL之外，还可使患者残粒脂蛋白胆固醇降低42%～52%。

目前主要的新型调脂药物主要有以下几种: ① APOC3抑制剂: APOC3基因位于第11号染色体A I/CllI/A1V基因簇内，编码APOC3。TG在血浆中降解的关键酶为LPL, APOC3通过抑制LPL的活性从而调节肝脏对RLP-C的摄取。对于APOC3基因异常的患者，非空腹TG下降44%可使冠心病的风险下降41%[28]。② ω-3脂肪酸: 目前主要用于降低TG>5 mmol/L患者的血脂，用以预防胰腺炎的发生。荟萃分析[29]显示，在冠心病的二级预防中应用ω-3脂肪酸能显著降低猝死、心肌梗死的风险，但不能降低全因病死率或卒中事件。③ PCSK9抑制剂: PCSK是一种分泌性丝氨酸蛋白酶，可以与LDL受体结合并减少肝细胞表面LDL受体数量，由于RLP也可以与LDL受体结合，故PCSK9抑制剂可通过增加肝细胞表面LDL受体的数量，促进肝脏对LDL、RLP的清除，也被认为具有潜在的降低RLP-C的能力[30]。

6 小 结

残粒脂蛋白胆固醇作为反映动脉粥样硬化的一个新颖指标，通常也被认为是低密度脂蛋白经治疗达标冠心病患者的主要残留风险之一。残粒脂蛋白胆固醇与低度炎症有关，高残粒脂蛋白胆固醇血症患者的C反应蛋白可轻度增高，值得临床医生关注。同时，使用APOC3抑制剂、PCSK9抑制剂、ω-3脂肪酸降低患者血浆残粒脂蛋白胆固醇浓度可能使患者长期获益。