新型口服抗凝药与华法林孰优孰劣

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

（接2018年12月下）

尽管目前不少新型口服抗凝剂问世，临床上有逐渐取代华法林的趋势，但是指南明确提出，对于房颤伴所有机械瓣均不适用于新型口服抗凝药，房颤伴中重度二尖瓣狭窄（以风湿性心脏病为主）也不建议使用新型口服抗凝药，而应选择华法林。

临床实践表明，华法林抗凝效果明确、可靠，其代谢易受药物、食物、疾病状态、种族、基因多态性等因素影响，难以维持稳定的治疗水平，使用时需要常规监测。而由于频繁的实验室检测和剂量调整，患者的依从性很差，且难以维持在治疗窗范围。由于其治疗窗窄、起效慢，有效抗凝的INR常常和出血的INR相互重叠,故出血是华法林常见的并发症。华法林应用于不同种族的人群中剂量差异比较大，对于中国人来讲，由于基因型对药物的抑制性，会导致中国人群对华法林的剂量需求是比较低的。也就是讲，如果同样要达到INR 2～3的水平，中国人群所需要的华法林剂量只有西方人群的一半甚至更少。因此，在应用过程中，密切观察病情，不能够照搬国外的经验。需要定期对INR进行监测。

目前对新型口服抗凝药的认识

目前临床上新型口服抗凝剂有直接口服抗凝剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）和直接凝血酶抑制剂（达比加群）。新型口服抗凝药物克服了一些华法林药理作用机制上重要的缺陷，近年来，临床研究表明，这些新型口服抗凝剂与华法林比较有如下优点：新型口服抗凝药的抗凝效果与华法林相当，甚至优于华法林；起效迅速，无需常规抗凝监测；无食物相互作用，不经CYP450酶代谢，较少发生药物相互作用；使用方便，可特异性阻断凝血途径；在不良反应尤其是出血方面，新型口服抗凝药物明显地优于华法林。指南推荐，如果接受华法林治疗的患者，INR控制不稳定应考虑换用新型口服抗凝药物。国外研究表明，新型口服抗凝剂所致大出血年发生率为2.13%～3.6%，颅内出血年发生率为0.23%～0.5%，颅内出血风险显著低于华法林。我国目前面临的一个问题就是：新型口服抗凝药物的价格还是比较昂贵的，均不在医保报销范围内，不是所有的患者都能够承担得起。

新型口服抗凝药物与华法林有一个很大的不同，它多多少少需要通过肾脏来进行代谢。尤其是达比加群，80%～85%需要通过肾脏来排泄。一些比较少的，像沙班类药物也有30%～50%需要经过肾脏进行排泄。因此，如果患者的肌酐清除率下降或是肾小球滤过率下降的话，就会造成药物的过量和蓄积的问题。因此，在使用新型口服抗凝药物时要监测肾功能并及时调整剂量。在指南当中关于剂量推荐有着明确的建议：在肾功能不全的患者中，肌酐清除率小于50ml/min的时候，要采用低剂量治疗。新型口服抗凝药物对终末期或透析患者不宜使用。对于房颤伴人工心脏瓣膜患者或房颤伴中重度二尖瓣狭窄（以风湿性心脏病为主）患者应避免应用新型口服抗凝剂，而应使用华法林抗凝治疗。研究表明新型口服抗凝药目前已广泛应用于房颤伴非瓣膜疾病患者，并有逐渐取代华法林的趋势。新型口服抗凝药在临床应用过程中要注意与其他药物间反应，如：新型口服抗凝药均不得与酮康唑类抗真菌药合用，达比加群和阿哌沙班不得与利福平、卡马西平、苯妥英钠及苯巴比妥合用，达比加群不得与决奈达隆合用，利伐沙班不得与HIV蛋白酶抑制剂合用（如利托那韦），达比加群与维拉帕米联用时应减量。

抗凝药物治疗过程中如何对出血的判断及其处理

当患者服用口服抗凝药物出现出血的话，首先一定要分清出血的严重程度。轻微出血绝大多数患者是不需要停药的。如果是应用华法林的话，首先要查看患者合并疾病及合并用药的情况。如果是中、重度以上的出血，是要求立即停药的，而且最重要的是寻找出血的原因。找到原因以后能够进行针对性的治疗情况下，可以重新再启动口服抗凝治疗。在出血的处理当中还有几条原则。第一就是停药以后药物会从一定时间之内排泄掉，但是华法林本身排泄比较慢，排泄周期比较长，所以可以用维生素K拮抗剂来进行调整。在临床实践过程中，笔者注意到华法林有效抗凝的INR常常和出血的INR相互重叠，故出血是华法林常见主要并发症。长期抗凝治疗每年出血发生率为1.1%～8.1%。出血可涉及消化道、呼吸道、泌尿道出血，颅内出血最为严重甚至可危及生命。最常见的出血部位是皮肤、黏膜、胃肠道及泌尿生殖道。一般来讲出血的并发症最常出现于治疗的前三个月，而且出血风险常常见于以下人群：高龄，严重的脑、心脏、肾脏或肝脏疾病，脑血管或周围血管疾病，抗凝强度不稳，服用非甾体类抗炎药，饮酒及外伤等人群。研究表明出血的危险程度和抗凝强度有关，当INR为3.0～4.4时，出血的发生率是INR为2.0～2.9的2倍；INR为4.5～6.0时，出血的发生率是INR为2.0～2.9的4倍；INR大于7.0时，出血的发生率是INR为2.0～2.9的5倍。在我国，研究表明合理的INR强度为2.0～3.0。INR＜1.5时栓塞危险明显增加，INRI＞3.0时出血危险增加。

新型口服抗凝药物的半衰期比较短，因此出血时停药是最好的处理方法，停药之后短时间内（1～2天）就从体内排泄掉了。轻度出血可停药一次或两次，中重度出血需采取相应支持措施，如机械压迫、手术止血、补液或输血；达比加群使用者可接受idarucizumab（静注5g）治疗；发生致命性出血时就要补充一些新鲜凝血因子。选择凝血酶原复合物浓缩物（25U/kg）或者是单个的凝血因子，比如凝血七因子来治疗特别严重的危及生命的出血。

新型口服抗凝药与华法林之间如何转换

指南就如何进行药物转换给出了具体原则，即在保持抗凝作用最大化的同时最大限度减少出血风险。华法林转为新型口服抗凝药时需在INR＜2.0时起始新型口服抗凝药；2.0＜INR＜2.5时，可在当时或第二天起始新型口服抗凝药；INR≥2.5时，应预计INR＜2.5所需时间，监测INR值。由注射用抗凝药转换时，普通肝素停药后（半衰期+2h）立即起始新型口服抗凝药，低分子肝素在下次需注射时起始；阿司匹林或氯吡格雷停药后立即起始新型口服抗凝药。由新型口服抗凝药向华法林转换时，建议两者（依度沙班减半量）合用，直至INR达标；需注意的是，首次合用需要3～5天监测一次INR，若INR＜2，1～3天后复查；若INR＞2时停用新型口服抗凝药；停用新型口服抗凝药1天后监测INR值以确保抗凝效果；停药后1个月内密切监测INR（至少于3次于2～3之间）。新型口服抗凝药向注射抗凝药转换时，下次服用新型口服抗凝药时起始注射抗凝药即可。新型口服抗凝药与新型口服抗凝药之间转化时，下次服用新型口服抗凝药时起始其他新型口服抗凝药，注意药物浓度可能增加的情况（肾功能不全）。

如何监测新型口服抗凝药的抗凝作用

新型口服抗凝药一般无需常规监测凝血指标，也不应根据凝血化验指标进行剂量或服药间隔的调整。患者出现以下情况时需要凝血指标化验，例如出血事件、血栓事件或需进行紧急手术，还有严重肝肾功能不全、潜在药物相互作用及怀孕药物过量等情况。新型口服抗凝药达峰时间很短，解释凝血指标时必须要了解取血与服药的时间间隔；峰值多在服药后3小时左右，6小时后的结果可能会有很大差别，同时医生也应根据不同肾功能对药物半衰期的影响进行判断，一般服药后至少24小时以上采血才能准确评估患者真实凝血功能。常规凝血指标对指导沙班类药物使用没有意义，目前仅有达比加群可用激活的部分凝血活酶时间（aPTT）方法，指南给出谷值150mg：40.3～76.4s，110mg：37.5～60.9s，当测量值＞2倍上限值时提示出血风险增加。此外，稀释的凝血酶时间（dTT）及蝰蛇毒凝血时间（ECT）也可预测达比加群的出血风险。