中药外治法治疗带状疱疹随机对照研究的Meta分析※

黄昌锦,蔡兰花,李 萍,毛青青,吴艳华

(暨南大学附属广州红十字会医院,广东 广州 510220）

带状疱疹(herpes zoster,HZ）是临床常见的皮肤病之一,是一种由水痘-带状疱疹病毒(VZV）侵犯神经节和皮肤后引起沿周围神经分布的簇集样疱疹及神经痛为主要临床表现的病毒性皮肤病。根据带状疱疹的症状和特征将其归于中医“蛇串疮”“缠腰火丹”“火带疮”等范畴,疼痛是带状疱疹的主要症状,以局部烧灼感或持续性疼痛、刺痛、绞痛和衣服等接触皮肤时引起的继发性疼痛为主。带状疱疹引起的疼痛,特别是严重的疼痛和后遗神经痛常引起患者情绪改变,严重影响患者的日常生活和工作,导致其生活质量下降。资料显示,超过50岁的带状疱疹患者50%以上都可能发展为带状疱疹后遗神经痛[1]。目前西医治疗带状疱疹的主要方法有抗病毒、营养神经和消炎止痛等对因或对症治疗,某些药物具有明显的恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应[2]。中医治疗带状疱疹有较好疗效,总有效率均在80%以上,尤其在缓解疼痛、缩短病程和降低后遗神经痛发生率等方面均优于西医治疗,且经济负担小,不良反应少,易于被患者接受。

中药外治法是中医治疗疾病的常见方法之一,其药物剂型包括膏、丹、丸、散、酊、栓等,用药方法包括外洗、外搽、外涂、中药熏药、中药溻渍、中药熏洗等。中药外治法在皮肤病中尤为常用,其可直接作用于病变部位,使药物直达病所,同时通过皮肤吸收药物,使其发挥调节经络、脏腑及气血功能,如《理瀹骈文》所言“外治之理,即内治之理;外治之药,即内治之药”。另外,外治法药物经皮吸收避免了药物在胃肠道的首过效应和对胃肠黏膜的刺激作用,因此越来越多的研究者在寻求一种行之有效的外治法治疗带状疱疹。

1 研究资料与方法

1.1 文献检索方法 利用计算机检索中国知网(CNKI）、维普期刊数据库、万方数据库和中国生物医学文献服务系统(Sino Med）等医学数据库,查找中医外治法治疗带状疱疹的相关临床研究文献。检索词包括“带状疱疹”“蛇串疮”“缠腰火丹”“火带疮”“中药外治法”“中药熏药”“中药熏洗”“中药涂擦”“中药溻渍”“中药湿敷”“中药外洗”“中药外擦”“中药蒸汽浴”“中药膏”“中药膏剂”“酊”“丹”“散”等。检索日期从各个数据库建库日期至2018年9月30日止。

1.2 文献纳入标准 ①研究类型:研究类型为临床随机对照试验(RCT）,包含“随机”“对照”等描述。②研究对象:有明确诊断标准和疗效评定标准;患者年龄、性别、种族和患病部位等不限。③干预措施:试验组干预措施为中药外治法中的任意一种或中药外治法配合常规西药或其他中医疗法等,治疗时间、手法等不限;对照组干预措施可以是无干预、常规西药治疗、中药外治法以外的其他中医治疗手段等。④结局指标:研究的结局指标中至少包含有皮损症状(止疱时间、结痂时间、脱痂时间）和疼痛症状[止痛时间、视觉模拟量表(VAS）评分、后遗神经痛发生率]中各1项。

1.3 文献排除标准 重复发表的文献或同一系列研究的早期研究文献;研究结果描述不清或研究数据无法准确提取的文献;仅有单独的诊断标准或疗效评定标准的文献;动物实验、综述文献、会议摘要、病例报告文献、增刊发表的文献;治疗组和/或对照组病例数不足20例的文献。

1.4 文献筛选方法及数据提取方法 根据文献的纳入、排除标准,由2位研究人员同时独立进行文献筛选和数据提取并交叉核对,如果意见无法统一,则通过讨论解决或由第3位研究者裁定。

1.5 文献质量评价 根据Cochrane handbook 5.3.0提供的风险偏倚评估工具进行文献质量评价,评价内容包括随机序列的产生、分配隐藏、对受试者及研究者实施盲法、对结局评价者实施盲法、数据的完整性、选择性报告及其他可能发生的偏倚,可分为“低风险”“不清楚”和“高风险”3个等级。以上步骤均由2位研究人员独立完成,若产生分歧时则通过讨论解决或由第3位研究者进行裁定。

1.6 统计学方法 采用Revman 5.3软件进行数据统计。计数资料采用比值比法(OR）。计量资料采用加权均数差(WMD）或标准均数差(SMD）,各效应量均采用95%CI表达;采用I2对异质性进行定量分析。当各研究间存在统计学异质性时(P＜0.10,I2＞50%）,采用随机效应模型进行分析,并作敏感性分析检验结果的可靠性,分析其异质性来源,对可能导致异质性的因素进行亚组分析;对可能存在的发表偏倚风险采用漏斗图进行评估。

2 结果

2.1 文献结果 通过各中文数据库初步检索得到相关文献354篇,其中CNKI 61篇,万方数据库114篇,维普期刊数据库87 篇,Sino Med数据库92 篇。将文献信息录入NoteExpress,通过软件比较出版年份、作者、篇名、期刊名等信息,剔除重复文献212 篇,通过阅读文献篇名、摘要和关键词后剔除105 篇,对剩余的37 篇文献进行全文阅读,最后共纳入8 篇文献[3-10]。文献筛选操作流程图见图1(图1～10 见文章标题处二维码）。

2.2 纳入文献的基本特征 共纳入8 篇文献,涉及687名受试者,此次纳入的文献均为中文文献。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征表

2.3 文献质量评价 纳入的8 篇文献中,4 篇文献[5,6,9,10]运用了正确的随机方法,4篇文献[3,4,7,8]提及了“随机”“随机抽样”等字样,但均未描述具体的随机方法,文献质量为不清楚。8篇文献都未提及分配隐藏、对研究者和受试验或统计者实施盲法。文献研究中未发现选择性报告或其他明显偏倚来源。文献质量偏倚风险比例图见图2,质量偏倚风险总结图见3。

2.4 Meta分析结果

(1）有效率 纳入的8篇文献都报道了治疗后试验组和对照组有效率的比较,Meta分析结果显示,试验组的疗效优于对照组[OR＝1.11,95%CI(0.92,1.34）,P＜0.0001]。见图4。

(2）止疱时间 8篇文献均报道了治疗后试验组与对照组止疱时间的比较,Meta分析结果显示,试验组止疱时间明显短于对照组[MD＝－1.87,95%CI(－2.54,－1.19）,P＜0.00001]。见图5。

(3）结痂时间 有7篇文献[3,5-10]报道了治疗后试验组与对照组结痂时间的比较,Meta分析结果显示,试验组结痂时间明显短于对照组[MD＝－1.94,95%CI(－2.49,－1.39）,P＜0.00001]。见图6。

(4）脱痂时间 有2 篇文献[5,10]报道了治疗后试验组与对照组脱痂时间的比较,Meta分析结果显示,试验组的脱痂时间短于对照组[MD＝－2.55,95%CI(－3.07,－2.03）,P＜0.00001]。见图7。

(5）止痛时间 有7篇文献[3-9]报道了治疗后试验组与对照组止痛时间的比较,Meta分析结果显示,试验组的止痛时间明显短于对照组[MD＝－2.58,95%CI(－3.83,－1.33）,P＜0.0001]。见图8。

(6）VAS评分 有2篇文献[8,10]报道了治疗后试验组与对照组VAS评分的比较,Meta分析结果显示,试验组的VAS 评分明显低于对照组[MD＝－0.83,95%CI(－1.00,－0.65）,P＜0.00001]。见图9。

(7）后遗神经痛发生率 有3篇文献[3,6,9]报道了治疗后试验组与对照组后遗神经发生率的比较,Meta分析结果显示,试验组后遗神经痛的发生率明显低于对照组[OR＝0.10,95%CI(0.03,0.34）,P＜0.0003]。见图10。

(8）安全性评价 纳入的8篇文献[3-10]均未在结果分析中描述试验组和/或对照组的不良事件。

2.5 敏感性分析 本研究通过对纳入研究的质量评价逐个排除进行敏感性分析,以观察Meta分析结果的稳定性。敏感性分析发现,所有Meta分析结果均未发生改变,表明不同中药外治法对带状疱疹的疗效、皮损和疼痛症改善程度的结果稳定。

2.6 发表性偏倚风险评估 由于此次纳入研究的文献不足10篇,故无法做发表偏倚评估。

3 讨论

带状疱疹作为临床常见的皮肤科疾病,患者常因剧烈的、顽固的疼痛而难以入睡、焦虑不安、情绪压抑,甚至产生自杀倾向[11-12]。目前,中西药物治疗带状疱疹的临床研究较多,但各种疗效评定标准不一,尚无特效、理想的治疗方法,且内服止痛药物常出现各种不良反应,因此医疗工作者们一直都在为寻求一种安全有效的疗法而努力。

本研究共纳入了8篇RCT 研究文献进行Meta分析,结果显示,不同中药外治法均能改善患者皮损、疼痛症状,具有较为确切的临床疗效。中药外治法治疗带状疱疹的作用主要体现在加速皮损修复时间,缓解神经痛和减少后遗神经痛发生率等方面。从研究结果分析,中药外治法是相对安全的中医传统治疗方法,8个研究中均未见明显的不良反应。由于此次研究纳入的文献需要有明确的诊断标准和疗效评定标准,且要求达到一定的病例数,表明本Meta分析结果具备较高的证据等级,可为临床应用提供相对可靠的循证医学依据。然而,本研究同样存在较大的局限性。首先,没有对英文文献及其他外文文献进行检索,可能遗漏文献。其次,此次纳入的多数研究干预措施兼杂,除中药外治法外还存在其他多种治疗措施,随机方法多描述不清,结局指标尚无统一的评价方法,各研究使用的观察指标和方法也不尽相同,且均未对研究者、观察者或统计者进行设盲,可能导致部分研究之间存在较大的异质性。再次,中药外治法是一种治疗方法,但各研究所用的药物各不相同,本研究未能对各研究所用中药的使用规律进行分析。最后,此次纳入的文献随访少,且随访时间较短,无法准确判断中药外治法治疗带状疱疹的远期疗效和持续效应。因此,建议后续研究者应严格按照CONSORT 声明进行中药外治法治疗带状疱疹的随机对照研究,规范干预措施和结局指标,延长随访时间,充分发掘中药外治法治疗带状疱疹的潜在价值,为临床决策提供更可靠的依据。