CT 三维定量分析在肺pGGN 腺癌中的诊断价值

杨 杨 朱全东 李 克 金先桥 刘含秋,3

随着肺部薄层CT 的普遍应用，检测到肺纯磨玻 璃 结 节（pure ground-glass nodule， pGGN）的患者明显增多。pGGN 是指在CT 肺窗上仍保留显示支气管和血管的局灶性密度增高影。已知pGGN 与腺癌或浸润前病变（原位腺癌和不典型增生）相关[1]。文献报道经手术完全性切除的原位腺癌（adenocarcinoma in situ， AIS）和微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma， MIA）患者的5 年无病生存率为100%或接近100%[1]，10 年疾病特异性生存率分别为100%和97.3%，而浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma， IAC）的10 年生存率为74.8%或80.2%[2]。由此可见，AAH、AIS和MIA 的预后明显优于IAC，对于AAH、AIS 及MIA，指南推荐有计划的随访或楔形肺切除手术，而IAC 则应采取肺叶切除治疗，不同的腺癌发展阶段需要多样化的管理策略[3]。因此，对pGGN 早期正确的诊断能及时予以个体合适的手术方案或有计划随访策略的制订。

目前已有不少国内外研究发现，混合性磨玻璃结节（mixed ground-glass nodule， mGGN）的实性成分大小与病理浸润性相关[4]，然而pGGN 中没有实性成分，可供参考的影像恶性征象较少（如分叶征、毛刺征等），不同病理阶段pGGN 的CT 影像特征存在一定的重叠性，且受观察者经验及能力的影响，缺乏客观性。CT 三维定量分析能够全面、无创、客观地反映肿瘤表型差异，提供更多肉眼无法探测到的肿瘤微观环境的信息及客观量化的参数用于腺癌浸润性的鉴别诊断，可以更好地指导临床制定pGGN 的治疗或随访策略。

本研究利用计算机辅助软件，对pGGN 进行CT三维定量分析，并与病理亚型比较，旨在探讨CT 三维定量分析对肺pGGN 腺癌浸润性的诊断价值。

方 法

1.临床资料

回顾性分析我院2012 年10 月至2016 年12月，183 名接受手术切除的195 个肺pGGN 患者。纳入标准如下：①手术治疗前薄层胸部CT（层厚≤1.5mm）； ②胸部CT 肺窗上表现为纯磨玻璃结节，没有任何实性成分； ③CT 检查前未行穿刺活检或任何既往治疗；④完整的手术切除并经病理学诊断为肺腺癌或癌前病变。

2.CT 扫描方法

所有CT 扫描均使用两台CT 扫描仪进行：西门子64 排和飞利浦256 排CT，取仰卧位，先行常规CT 平扫，范围从肺尖到肺底，扫描前指导所有患者在扫描期间屏住呼吸。主要扫描参数：电压120 kVp，电流100～200 mAs； 螺距，0.516～0.98； 矩阵，512×512；重建层厚为1mm 或1.5mm。 通过标准算法、高分辨算法重建图像。肺窗窗宽1500HU，窗位-550HU；纵隔窗宽400HU，窗位50HU。

3.肺结节分割及特征提取

整个过程通过以下两个主要步骤组成：首先，应用3D slicer 软件的在每个层面上围绕pGGN 的边界手动划定感兴趣区域（ROI）直至覆盖整个结节，注意避开大血管和支气管，每个ROI 手动分割用时约28 秒。该过程由放射科医师（杨杨，有3 年胸部CT诊断经验）重复进行2 次，并由一位经验丰富的放射科医师（刘含秋，胸部CT 有20 年经验）证实，所有参与分割的医生事先不知道患者的临床资料。每个结节分割后，其19 个一阶特征、16 个形态学特征被自动计算和提取。

4.病理分析

手术标本经4%中性甲醛固定液固定24h 后，石蜡包埋，常规HE 染色制片。肺腺癌按照2011 年IASLC/ATS/ERS 肺腺癌新分类标准将所有病灶分为：浸润前病变（包括AAH 和AIS）；微浸润腺癌：肿瘤细胞完全沿肺泡壁生长且伴有浸润灶最大径≤0.5cm 的小腺癌；浸润性腺癌。

5.统计方法

应用单因素ANOVA 进行三组（浸润前病变、MIA、IAC）组间分析，筛选出具有统计学差异的特征，纳入二元 logistic 回归分析并建立三维定量特征与 pGGN 病理类型之间的预测模型，采用向后步进方法选取最佳定量特征，当定量特征P＜0.05 时纳入模型，当定量特征P＞0.10 时剔除模型。采用受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线对模型进行分析，计算曲线下面积（area under the curve， AUC）以及诊断的特异度和敏感度，评价定量特征预测pGGN 病理浸润性的效能。采用SPSS 19.0 软件对数据进行统计分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

最终纳入本研究的183 名患者中，男性51名，女性132 名，年龄范围26 ～79 岁，平均年龄（54.0±10.9）岁。195 个pGGN 中，AAH 11 个、AIS 27 个、MIA 86 个、IAC 71 个（表1）。经方差分析得出35 个定量特征中14 个特征有明显统计学差异（P＜0.05），其中最大3D 直径、球形不均衡性和熵是肺pGGN 病理浸润性的独立影响因子，基于这3 个定量特征预测pGGN 病理浸润性的ROC 曲线分 析 示AUC 为0.814（95%CI：0.737 ～0.891），敏感度和特异度分别为82.2%和69.1%（图1、2）。

讨 论

表1 临床资料

图1 箱式图示最大3D 直径，球形不均衡性和熵在浸润前病变、微浸润腺癌、浸润性腺癌之间存在显著差异（P＜0.05）。

图2 基于最大3D 直径，球形不均衡性和熵三个定量特征，根据logistic 回归预测概率进行ROC 曲线分析，曲线下面积为0.814（95%CI：0.737 ～0.891）， 敏 感 度 和 特 异 度 分 别 为82.2% 和69.1%。

由于浸润前病变和MIA、IAC 的形态学特征之间存在相当大的重叠性，因此仅通过视觉分析评估GGN，尤其是pGGN 并非易事。在临床中我们发现相当一部分pGGN 经病理证实为浸润性腺癌，在本研究中占36.4%（71/195）。近年来，国内外已有多篇报道根据病灶形态学特征、大小、CT 值来鉴别pGGN 的浸润性[5-9]。研究表明，结节直径大于8mm或10mm 的pGGN 具有较高的恶性倾向。Wu 等发现血管的变化、不平滑的边缘和清晰的瘤肺界面是预测pGGN 浸润亚型的因素[8]。Li 等分析了结节的最大直径和直方图上的第100 个百分位值可以预测pGGNs的组织学侵袭性[10]。这些研究有一定的主观局限性，或仅通过二维常规CT 特征分析。我们将三维定量分析应用于pGGN，通过分析图像中体素灰度水平的关系和分布，提供了肿瘤异质性的客观定量评估。

本研究表明多个定量特征参数与pGGN 的浸润亚型相关，其中最大3D 直径、球形不均衡性和熵是鉴别IAC 与MIA 和浸润前病变的独立预测因子。最大3D 直径测量ROI 内表面体素之间的最大成对欧式距离，IAC 的最大3D 直径显著大于MIA 和浸润前病变。结果与以前的研究相似[11-13]；此外，本研究使用3D 直径参数，可以更好地反映整个肿瘤的大小。我们的研究还表明IAC 的球形不均衡性高于AIS 和MIA，球形不均衡是肿瘤区域的表面积与具有相同体积的球体的表面积之比。因此，球形不均衡值为1 的结节表示圆球体，其值范围≥1。IAC 的表面更不规则，组织学上由肿瘤浸润性生长引起，这可能造成IAC 的值更高。我们的结果显示IAC 的熵显著高于AIS 和MIA，熵代表图像纹理的复杂程度，一定程度上与图像纹理的均匀性有关，更高的值表示病灶内更多的异质性。众所周知，GGN 中实体成分比例逐渐增加提示肺腺癌从AIS 发展为IAC。对于IAC，由于肿瘤内浸润成分的存在，较高区域的熵值可以被解释为CT 成像中内部的异质纹理。组织学上，浸润性腺癌由增生的癌细胞和不同的基质细胞组成，例如炎症细胞和巨噬细胞、成纤维细胞和新生的微血管，这可以解释IAC 的肿瘤内异质性。

另外，基于定量特征（最大3D 直径，球形不均衡性和熵）的logisitc 回归模型的曲线下面积为0.814（AUC 值在0.7 和0.9 之间表示中等准确度）。这些发现可能在非侵入性检测图像异质性和区分pGGN 的组织学浸润性方面具有很大的临床应用价值。

综上所述，CT 三维定量分析有助于鉴别肺pGGN 腺癌的浸润性，尤其最大3D 直径，球形不均衡性和熵为独立预测因子，能够指导临床进一步制订随访或治疗措施。