乳腺癌放疗步入个体化精准治疗时代

潘锋

肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病，自2015 年时任美国总统奥巴马提出“精准医学计划”后，精准医学开始在全球被广泛重视和关注并在肿瘤、心脑血管病等领域的基础研究和临床实践中不断取得进展，精准医学作为一种全新的医学概念和医疗模式，成为人类认识复杂疾病和进一步提高诊疗效果的重要手段。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，放射治疗是乳腺癌的主要治疗方法之一。在日前举行的“肿瘤精准诊疗高峰论坛暨第四届乳腺癌个体化治疗大会、第四届北京乳腺病防治学会学术年会”和“第645次香山科学会议”上，中国工程院院士、山东省肿瘤医院院长于金明教授，就乳腺癌精准个体化放疗和后基因组时代下肿瘤转化医学的前沿方向等议题发表了演讲，于金明教授指出，乳腺癌治疗是包括临床、病理、分子、生物、信息和人工智能等多学科多领域跨界的集合，乳腺癌个体化精准放疗将有助于给患者带来更好的临床获益。

精准医学是肿瘤治疗的发展方向

于金明教授在“精准肿瘤学新实践”的报告中，通过详尽的数据和真实的研究事件介绍了我国肿瘤学发展历程和肿瘤发病特点。于金明教授强调，肿瘤作为全球第一大致死病因，人类对肿瘤的防治一直都还处在初级阶段，目前仍无确切的根治手段。究其原因是还没有从根源上全面认识肿瘤的发生发展和演进转归，难以在时间和空间上锁定治愈肿瘤的关键靶点。进入后基因组时代，人们开始逐渐认识到肿瘤已不再是传统的基因层面上的疾病，而是多因素共同作用的结果。

于金明教授将我国肿瘤防治现状归纳为以下几个方面：一是人口老龄化。我国绝大部分恶性肿瘤的患病风险同年龄成正相关，随着人均寿命的延长，相应肿瘤患病的高危人群也逐渐扩大。二是不良生活方式。吸烟与肺癌的相关性早在半个多世纪以前就已被充分论证，近年来越来越多的恶性肿瘤相关不良生活方式陆续被发现，而许多不良生活方式在居民中是普遍存在的。三是肿瘤早期筛查率低。目前我国肿瘤早筛推广力度不大，公众缺乏必备意识和知识，导致许多早期肿瘤患者不能得到及时诊治而耽误了病情，新发肿瘤患者往往多为晚期或终末期，错失最佳治疗时间。因此，应对肿瘤最好的方法就是要做到早发现、早诊断、早治疗，早发现的重要手段就是对高风险人群开展早期筛查。

此外大量流行病学资料表明，肿瘤发病的疾病谱与人种、地理环境、生活方式等因素有关，欧美人种主要以前列腺癌、甲状腺癌、乳腺癌等预后较好、治疗手段简单的恶性肿瘤为主，而我国则主要以肺癌、胃肠道肿瘤、肝癌等预后差、治疗手段复杂的恶性肿瘤为主。通过数十年的发展我国肿瘤诊疗水平有了大幅度提高，但就整体治疗水平而言我国的部分城市医院和基层医疗机构较发达国家仍存在很大差距。所以，当前肿瘤治疗效果较差不能仅仅归咎于诊疗技术水平这一单一因素，上述诸多因素都是造成我国恶性肿瘤治疗效果不佳的原因。

于金明教授说，精准医学是个体化医学的衍生与升华。精准医学以个体化医疗为基础，随着基因组测序技术快速发展和生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来，是以大数据分析为主要手段的新型医学模式。

2011 年美国科学院在其组织编写的一份题为“迈向精准医学：为生物医学研究和新的疾病分类系统建立知识网络”的长篇报告中，首次提出了精准医学的概念，其主要内容是通过获得大规模人群的临床、基因组、多种组学数据，将不同层次的单一或少数维度的组学信息与临床数据整合分析，构成能够揭示个体疾病分子机制和遗传易感性的知识网络，产生基于生物学机制的疾病分类体系，并由此针对患者的基因组和其他个体特点进行预防和治疗。

于金明教授指出，精准医学是未来肿瘤治疗的發展方向，在临床实践中要充分评估患者的一般状况和肿瘤特征，包括肿瘤生物学特征、细胞特征、分子特征、靶基因、生物标志物等，以帮助临床医生制定个体化、精准化治疗方案，为患者“量体裁衣”。我国恶性肿瘤患者数量多、增长快、病情重，在后基因组时代，精准医学的发展不能仅限于追求治疗药物及治疗手段的精准，更应追求防控人群选择、医疗资源配给上的精准，这样才能有效提升肿瘤患者的生存期和生活质量。

复发是常见临床问题

乳腺癌严重危害女性身心健康，统计显示全球每年约140万人被诊断为乳腺癌，死亡约50万人。近年来我国乳腺癌发病率不断上升，2015年我国新发乳腺癌病例高达27.2万人，死亡7.1万人。

于金明教授说，常规放疗存在精度低，疗效差和组织器官损伤大等问题，精确放疗可以提高放疗精度，改善疗效，减轻损伤，未来在分子生物标志引导下的精准放疗，放疗联合免疫治疗、放疗联合靶向治疗，疗效更高，损伤更小，将给患者带来更好的临床获益，精准治疗是解决当前乳腺癌放疗瓶颈的根本所在。肿瘤治疗是一个复杂的系统工程，乳腺癌治疗是包括临床、病理、分子、生物、信息和人工智能等多学科多领域跨界的集合，目前乳腺癌可选择的治疗方式有手术、化疗、放疗、内分泌治疗和靶向治疗等，放疗已成为乳腺癌重要的治疗手段之一。乳腺癌精准放疗体现在，一是精准选择患者，通过分子、临床、病理的筛查选择适合放疗的患者;二是精准勾画靶区，减少对非靶器官的损伤;三是精准射线实照，可选择全乳照射或一个象限照射。

于金明教授指出，乳腺癌放疗是把“双刃剑”，乳腺癌放疗的优势是能够杀死癌细胞并刺激免疫，其机制是放疗射线直接作用杀死癌细胞，同时放疗具有免疫激活作用，间接通过激活局部免疫炎症反应，促进肿瘤特异抗原分泌。但放疗也具有免疫抑制作用，一方面放疗增加了免疫抑制细胞（Treg），可促进抑制性细胞因子分泌，另一方面放射线直接照射骨髓，淋巴结和循环淋巴细胞等，杀灭或抑制了免疫细胞的功能。对于如何选择乳腺癌放疗方案，于金明教授认为，有效、低毒、经济是乳腺癌放疗评价标准，乳腺癌治疗的最高境界是把复杂的治疗技术简单化。提高乳腺癌保乳术后放疗的临床疗效要选择合适的放疗指证和标准，如果选择标准过于严格将可能导致过度医疗，如果选择标准较为宽松则可能造成治疗不足，乳腺癌精准放疗需遵守个体化、最少化、简单化原则。

于金明教授介绍说，肿瘤异质性是指肿瘤遗传不稳定与分子基因自身的多样性，包括患者个体异质性、肿瘤空间异质性和时间异质性，肿瘤异质性是普遍存在的，个体化治疗提示乳腺癌放疗需解决好肿瘤差异性问题。乳腺癌放疗个体化的关键是“低危人群”，低危人群的治疗与高危人群不同，NCCN、ESMO、ASTRO对低危人群的共同要求是，年龄较大，60岁以上;单病灶或较小的多灶病变;浸润性导管癌或低危乳腺导管内原位癌（DCIS），肿瘤切缘为阴性，未进行新辅助化疗，腋窝淋巴结阴性。对于乳腺切除术后放疗（PMRT）患者应做到最少化，即找到需要治疗大群体中少数不需要治疗的患者，找出不需要治疗大群体中少数需要治疗的患者。

于金明教授说，复发是肿瘤治疗中常见的临床问题，保乳术后局控率受多种因素影响，乳腺癌的分子分型与患者可选择的治疗方式和预后明确相关，目前已知的与乳腺癌局部区域复发（LRR）相关的主要因素包括宿主因素、肿瘤因素和治疗因素。其中宿主因素有患者的BRCA1、BRCA2遗传基因类型，年龄、种族、是否有合并症等，以及肿瘤原发灶大小、有无淋巴结浸润、切缘情况、有无脉管侵犯等。

肿瘤自身因素则包括肿瘤的临床T/N状况与分期，病理分级和分型，ER、PR、HER-2、ki-67等分子生物学因素，以及肿瘤的分子与基因水平等。有研究发现，三阴性乳腺癌的高复发率是由其生物学特征所决定的，即使给予更广泛的手术切缘与更高的放疗剂量，其复发仍不可避免，而瘤床加量则是任何分子型浸润性癌无法免除的。年龄<40岁、多灶性或多中心、淋巴管浸润（LVI）、中央或内象限、高核分级是T1-2N0乳腺癌局部复发高风险人群，对于高复发风险人群的乳腺癌治疗应以放疗联合其它治疗的综合治疗为主，而不是單纯放疗。对高复发人群若在手术前通过遗传分析预知复发风险，则可有利于指导手术相对更彻底，化疗和内分泌治疗方案更完善。在放疗勾画高危人群靶区时，如存在淋巴结照射争议则尽量选择照射。

全身治疗对减少复发有十分重要的影响，目前多数患者可选择和接受多种治疗方法，包括辅助化疗、内分泌治疗、靶向治疗、放射治疗等，分子分型指导下的全身治疗对LRR控制的贡献率在不断增加。辅助化疗、内分泌治疗、靶向治疗明显减少了LRR，辅助化疗可使LRR减少，对50岁以下和50～69岁的乳腺癌人群可分别降低37%和30%;内分泌治疗可减少LRR，如三笨氧胺5年治疗可降低50%的LRR率，绝经后5年阿那曲唑可进一步降低20%的LRR率。来自美国的统计研究数据显示，由于手术治疗更科学合理，靶向治疗的引入，影像学诊断更早，病理诊断更准确和放疗技术的改进等，早期乳腺癌局部治疗失败率逐年降低，1989～1993年为2.8%，1994～1999年为1.7%，1999～2002年为0.9%，2003～2006年降至0.8%。

术后放疗减少局部复发

“多个临床研究提示，保乳术后放疗可减少局部复发。”于金明教授说。

2005年《柳叶刀》杂志发表了早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）完成的一项大型荟萃分析研究结果，该研究首次证实保乳术后接受放疗或乳房切除术后接受胸壁区域淋巴结放疗，不仅可减少局部复发，还可转化为患者长期生存上的获益。为明确保乳术后放疗和PMRT对患者生存的影响，EBCTCG于2011年对17项随机试验进行了统计分析并得出结论，保乳术后每减少4例局部失败可减少一例患者死亡，该研究再次确立了保乳术后放疗的地位并在NCCN指南中作为I类证据获得推荐。

2018年发表的一项来自荷兰的真实世界研究，证明了早期保乳术联合放疗优于乳腺切除，3个大型回顾分析均显示保乳联合放疗优于乳腺切除。2018年外科杂志发表的一项2338例乳腺癌病例研究显示，保乳联合放疗在任何T/N亚组均优于乳腺切除，包括T1N0、T1N1、T2N0、T2N1，患者总生存期（OS）更好。

于金明教授介绍说，保乳术后个体化精准放疗应以减法为主，在放疗方式选择上，全乳照射联合boost常需要5周到6周时间，有可能影响全身治疗，2013年ASTRO指南5大明智选择提出，对于50岁以上的早期浸润性乳腺癌患者，全乳腺照射作为保乳治疗的一部分可考虑短疗程放疗。全乳照射后瘤床区加量照射可减少局部复发，但对总生存无显著影响，年轻患者瘤床区加量可提高局控率，40岁以下组，41～50岁组获益比较明显，50岁以上组无统计学差异。

大分割放疗则通过增加每次放疗剂量而减少总的放疗次数，2周到4周就可以完成。有研究表明，与常规放疗相比对于特定患者行大分割治疗后，在局部控制及生存方面并无显著差异。ASTRO指南推荐全乳大分割放疗的相对指证是，年龄50岁以上，T1-2N0期，无化疗，射野中轴线±7%，对于左侧、肥胖、心脏病患者大分割放疗应慎重使用。

早期或相对早期患者保乳后面临两个选择，一方面是全乳照射，优点是乳房都在靶区里，将来的肿瘤局部复发会明显减少，另一方面是放射损伤造成乳房局部挛缩、硬化、水肿等，最严重的是对肺和心脏的损伤。因此，部分乳腺照射（PBI）的个体化精准放疗概念应运而生，PBI优点是通过象限照射减少了损伤，明显缩短了照射时间，给化疗等其它治疗提供更多的空间，同时患者依从性更好，放疗时间从原来需要5周到6周缩短至1周即可结束，但如何个体化精准的勾画部分照射靶区和选择剂量还有待深入研究。术中放疗（IORT）是国外乳腺癌放疗研究和应用的热点，IORT是在手术过程中肉眼直视下对瘤床区进行术中照射，包括术中X线和术中电子线照射，其结果7 d照射可缩减到几乎1次就能完成。虽IORT在依从性、疗效方面具有优势，但临床实践中发现与跟传统切线全乳照射、局部照射相比并未明显提高疗效。

2016年ASTRO指南发布免除放疗指征，年龄65岁以上，T≤2 cm，组织学为Ⅰ/Ⅱ级，进行内分泌治疗，切缘阴性的乳腺癌建议豁免放疗。早期低危者保乳术后放疗价值研究提示，Luminal A型保乳术后患者或不需放疗。前哨淋巴结活检（SLNB）相较于腋窝淋巴结清除（ALND），可明显减少术后淋巴水肿，提高生活质量。对于保乳治疗SLNB阳性患者的治疗方案选择，Z0011研究10年随访结果和IBCSG23-01两项研究均提示，对于有1～2枚前哨淋巴结转移的早期乳腺癌行保乳治疗的患者，由于乳腺切线野放疗作用使得Ⅰ-Ⅱ组腋窝接受了一定剂量照射，可不必行ALND或腋窝放疗。

于金明教授最后说，肿瘤放疗模式经历了不断的探索和演变，从早期经验治疗模式发展到循证医学模式，即将临床经验提升为临床规律，此后发展到转化医学模式，即把基础研究成果转化为有效的诊疗方案。乳腺癌放疗已步入精准医学时代，大数据研究、组学研究和影像学研究的丰富成果极大地提高了乳腺癌放疗水平，未来在互联网、大数据、人工智能的支持下，智慧医学将在突破乳腺癌放疗瓶颈上取得新的突破。

专家简介

于金明，中国工程院院士，教授，博士生导师，现任山东省肿瘤医院院长，山东省医学科学院名誉院长。中国抗癌协会副理事长，中华医学会放射肿瘤学专业委员会名誉主任委员，中国抗癌协会放疗专业委员会名誉主任委员，山东省抗癌协会理事长。