长链非编码RNA与子宫内膜异位症的相关研究进展

2019-02-11天津医科大学中新生态城医院300467陈璇刘淑梅

首都食品与医药 2019年15期

天津医科大学中新生态城医院（300467）陈璇刘淑梅

子宫内膜异位症的病因至今还不清楚，相关理论较多，但无法完全解释其具体发病机制。近年来，随着测序技术的不断进步，发现了越来越多的长链非编码rna。其功能相继得到验证，为探索其发病机制提供了新的思路。2015年的一项研究显示，子宫内膜异位症患者对正常子宫内膜(均处于分泌后期)进行了微阵列分析，发现两者之间存在1277个差异子宫内膜(488个上调，789个下调)[1]。细胞周期并认为其参与免疫调节，进一步使用pcr qrt 部分验证和证实了与ems相关的cdk6 ac002454.1的发生。本文就lncRNAs与子宫内膜异位症的相关性作一综述，报告如下。

1 长链非编码RNA的生物学特点、作用机制及功能

1.1 长链非编码RNA的生物学特点 lncRNA是一种长度超过200个核苷酸转录本的功能分子。它不具有编码蛋白质的功能，并从多个方面(复制、转录、翻译等)调控基因的表达水平，遗传基因的分布是不同的。然而，相关报道表明，基因在调控基因表达方面具有许多相似的功能。lncRNA有很长的长度，其配置与Messenger rna（mrna）相似，它可以通过不同的切割和拼接方法以不同的方式表达。Necker启动子能够结合转录因子，如oct/4、胚胎干细胞关键蛋白抗体(nanig)、环腺苷反应元件结合蛋白(creb)、特异性蛋白1(sp1)、骨髓瘤病毒癌蛋白(c)-myc等。在生活和发展的过程中，很多印度人在时间和空间上有更具体的表现。此外，Incrna在疾病中的各种表达方法各不相同，也有其特点，只有很小一部分的Incrna可以在人类以外的生物体中发现[2]。

1.2 长链非编码RNA的作用机制 lncRNA具有高度保守性、测序性和组织特异性。miRNA通过RNA聚合酶II在细胞核内转录成初级转录本，再通过Drosha核酸酶裂解形成约70个核苷酸。茎环结构的前体miRNA(preRNA)，以及最终转运到细胞质中的preRNA，在Dicer加工酶的作用下产生成熟的miRNA。成熟的miRNA通过不完全结合靶基因mRNA的3’非编码区来抑制翻译，或者与其他蛋白形成基因沉默复合物，导致mRNA降解，并通过与mRNA特异性碱基互补配对实现mRNA的转录后调控。其作用机制包括：①Incrna可在蛋白编码区(cds区)上游区的启动子区转录，从而阻断基因在邻近cds区表达。②通过重组染色质结构干扰基因表达或通过指导相关酶组蛋白的下一步反应抑制rna聚合酶ii(rna ase ii，rnapii)的合成。cds区域基因的转录本可与Incrna结合形成互补的双链，干扰mrna的切割。产生了不同的拼接形式。双链形成后，rnapiii家族中特异的双链rna酶产生多种小干扰rna(small rna，sirnas)，并调控基因的表达水平。③某些特殊的蛋白分子可以直接结合Incrna调控其活性。④可通过形成核酸蛋白复合物而起作用。对特定蛋白质进行校正，改变这些蛋白质分子在细胞质中的位置[3]。⑤Incrna可以作为小的rna发挥作用，如mirna、rna(食人鱼)与Piwi蛋白相互作用，以及mas-crna。

1.3 长链非编码RNA的功能 ①通过多种模式保护CDS区域基因。②lncRNA具有许多与调控相关的高效序列，它们比蛋白质具有更直接的构型和效应限制。③参与包括基因组印迹、染色质修饰等重要调控过程。④哺乳动物基因的保守区域经过长期进化后可以转录成lncRNA。⑤lncRNA具有顺式调控和跨式调控双重作用。⑥研究表明，人类和动物的基因组转录成最终只有很小的一部分(不到2%)encodeable蛋白质，而成绩单是lncRNAs的4%～9%，其中大部分lncRNAs只能特殊发展阶段发生，或有空间特异性。此外，许多lncrna在裂解模式、二级结构和细胞定位的准确性方面都具有一定的保守性。

2 长链非编码RNA与子宫内膜异位症相关性

近年来，肿瘤在多发性硬化发病机制中的作用也引起了人们的关注。Ghazal等发现子宫内膜异位症患者子宫内膜组织中Incrna h19的表达水平明显低于正常子宫内膜组织；研究表明，Incrna h19的存在增强了子宫内膜基质细胞的增殖，在Ems中Incrna h19的低表达导致7在转录前水平上调并抑制胰岛素样生长因子1受体(igf1r)。抑制胰岛素生长因子i(igfi)转导通路，降低子宫内膜基质细胞增殖。此外，Sun等首先利用微阵列技术分析了卵巢胚胎的病变组织及其配对。子宫内膜组织的差异表达特征显示，与成对子宫内膜组织相比，卵巢内膜病变中有948个差异表达。因此，在早期检测和治疗胚胎中发现了肿瘤。对于某种有针对性的标记角色，它可能成为ems中的一种新的检测指标[4]。

Chli-as2在子宫内膜异位症患者的子宫内膜异位表现较低，但在异位病变和邻近组织中表现较高。异位性病变的表达和副溃疡组织的表达接近。提示肿瘤1-as2的异常表达可能与其发病机制有关。王等人发现，与正常的分泌性子宫内膜488组、578mrna表达上调、789ln-crna相比，638mrna表达下调。路径分析和go分析表明，这些异常表达与细胞周期和免疫调节密切相关。ln-crnaac002454的表达。采用qrt-pcr检测两种内层膜中的cdk6和1。观察到异常表达，组织内表达水平呈正相关。推测机构002454.1通过调节cdk6的表达影响细胞周期的进展，参与ems的进展。通过转染上调linc00261在异位子宫内膜细胞中的表达，发现linc00261高表达可诱导异位子宫内膜细胞凋亡，抑制细胞增殖和迁移，防止EMs进展。Ghazal等人发现，lncRNA-H19在正常子宫内膜和10个正常子宫内膜组织中的表达明显低于正常子宫内膜。K19敲除体外子宫内膜基质细胞后，上调抑癌基因let-7的表达，在转录前水平抑制胰岛素样生长因子受体(IGF1R)的表达，降低子宫内膜基质细胞的增殖，最终影响EMs。患者子宫内膜的修复和接受能力。因此，Ghazal等认为H19/let-7/IGF1R信号通路可能是EMs患者不孕的潜在机制之一。2010年，部分学者对15例不孕不育所致不孕患者进行了检测。在患者子宫内膜组织中，H19表达明显降低。认为这些印记基因可能影响胚胎着床。此外，许多研究如冷金花表明lnc RNA。可能在EMs的发病机制中发挥重要作用，但其具体机制尚需进一步研究和明确。