NLR与肿瘤同步放化疗预后的相关性研究

冯 越 邢丽楠 王 棹 张云艳

目前肿瘤放化疗预后的评估主要取决于TNM分期系统，然而，这一系统主要是就解剖信息及疾病程度分类，不能反映肿瘤的生物学特异性，而肿瘤标志物的测定将增加患者的经济负担。1863年，德国医生Rudolt Virchow首次提出了炎症与癌症之间的关系。此后，炎症相关因素与肿瘤发生发展的密切关系得到世界各国专家学者的广泛认同。中性粒细胞与淋巴细胞是炎症过程当中尤为重要的组成部分，中性粒细胞在肿瘤组织中的计数与患者预后呈负相关[1]，淋巴细胞数目与肿瘤预后呈正相关[2]。在治疗前，中性粒细胞/淋巴细胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)的升高提示中性粒细胞介导的炎症反应增加，淋巴细胞相关的肿瘤反应降低。本文就NLR在评价肿瘤放化疗预后方面的国内外进展做一综述。

1 NLR评估肿瘤预后的机制

NLR增高可能是肿瘤进展、转移及预后不良的预测因子，高NLR与肿瘤生存率之间关系的具体机制尚未确定，研究表明可能有以下原因：首先，治疗前中性粒细胞和淋巴细胞数提示全身炎症程度。炎症可以改变肿瘤的微环境，促进血管生成和转移[3]。其次，循环中高密度的中性粒细胞可能对承载肿瘤的宿主产生不利影响[4]，对肿瘤的干预主要是通过产生细胞因子和趋化因子。淋巴细胞能够识别肿瘤细胞，阻止肿瘤细胞的增殖和转移，并在细胞毒性中发挥重要作用[5]，并参与肿瘤免疫，其数量减少提示免疫平衡状态被打破，呈免疫抑制状态[6]。第三，嗜中性粒细胞被证实含有并分泌VEGF、IL-18等，它们直接参与肿瘤相关血管的形成、肿瘤进程和转移[7]。

2 NLR与肿瘤放化疗的相关性

2.1 NLR与宫颈癌

宫颈癌是全世界妇女中第二常见的恶性肿瘤，也是发展中国家女性癌症死亡的主要原因[8]。目前用于局部晚期宫颈癌的标准治疗是根治性同步放化疗。研究表明[9-12]，NLR与宫颈癌放疗疗效、FIGO分期、淋巴结转移等因素显著相关，NLR升高是宫颈癌放化疗不良预后的独立危险因素。Mizunuma等[9]回顾性分析了接受单纯放疗(RT)或同步放化疗(CCRT)治疗的56例诊断为IB1～Ⅳ期局部进展期宫颈鳞癌(LACSCC)患者的临床资料，多因素分析表明，NLR是无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的重要预后影响因素，高NLR(≥2.5)患者的PFS和OS明显低于低NLR(<2.5)的患者。且与高NLR患者相比，低NLR患者与完全缓解率显著相关(P<0.001)。当将这些患者分为I/II期和Ⅲ/Ⅳ期进一步研究，亦得出NLR低值组比高值组有更好的治疗效果(P<0.05)。NLR可能是一种具有成本效益的生物标志物，可以对宫颈癌患者的复发和死亡风险进行分层，有报道显示[10]宫颈癌各分期的高NLR与存活率都呈负相关，且这些患者FIGO分期更晚。肿瘤负荷越大表明克隆形成数增加，这通常导致缺氧、抗辐射和癌症的远处转移。有学者进一步研究NLR与宫颈癌放化疗治疗预后的相关性[11]，发现NLR与肿瘤大小、淋巴结转移显著相关。NLR升高的患者具有较高的疾病复发风险和较差的存活率，鉴于这些高风险患者，可评估系统治疗的临床益处，例如系统的化疗和/或贝伐单抗的加入。故NLR可用于指导全身治疗和预测治疗结果。亦有学者提出[12]NLR是OS的独立预后因素(P=0.037)，并在研究中观察到NLR与宫颈癌对顺铂为基础的同步放化疗(CCCRT)的疗效并不显著相关。目前，关于高NLR提示宫颈癌放疗治疗效果欠佳的具体机制尚未确定，据报道，重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)由肿瘤产生并且反过来诱导产生髓系来源抑制细胞(MDSC)，有研究显示[13]，枯竭MDSCs可成功抑制宫颈癌和白细胞增多的进展，并可增强放射敏感性。有研究报道吉西他滨是一种能减少MDSCs数量的抗癌药物，因此，吉西他滨可能有利于高NLR的宫颈癌患者放化疗的预后。另外，已知放射治疗在缺氧状态下效果下降，缺氧状态则与炎症等因素有关，中性粒细胞和淋巴细胞在癌症相关炎症中起重要作用。依此逻辑可推断出NLR升高可导致细胞缺氧，进而影响放疗治疗的敏感性。

2.2 NLR与鼻咽癌

鼻咽癌是一种头颈部恶性肿瘤，在中国南部和东南亚流行[14]。单独放疗是Ⅰ期鼻咽癌的推荐方法，同步放化疗±辅助化疗是局部晚期鼻咽癌(LANPC；Ⅲ～Ⅳ期，无远处转移)的首选。Sun等[15]全面分析了血液学标志物对鼻咽癌放疗治疗患者预后的作用，并将可能感染或存在炎症的患者排除在外。多因素分析证实NLR≥2.7是鼻咽癌预后的独立危险因素，且在亚组分析中评估了NLR对不同临床分期鼻咽癌患者的预后影响，证明在晚期患者中NLR与PFS和OS的关联显著。对于早期阶段组，与He等[16]的研究一致，认为NLR可能不足以预测早期鼻咽癌患者结局，其可能原因在于具有早期临床阶段的鼻咽癌患者具有较长的PFS，且进展或死亡的人数较少，但即使统计学结果无意义，NLR和血小板/淋巴细胞比值(Platelet to lymphocyte ratio，PLR)较高的患者也有较短的PFS和OS倾向。Chang等[17]通过大样本量回顾性分析证明NLR是鼻咽癌的独立危险因素，该研究也对NLR预测鼻咽癌生存预后的灵敏度和特异度性行了分析，NLR最佳截点值为3.73。并发现一种包括NLR的预后预测系统对鼻咽癌的5年疾病特异生存期(Disease specific survival，DSS)的预测效率高于单独的TNM系统，可用于预测个体结果和指导治疗，尤其是确定适合辅助化疗的患者。在目前的研究中，肿瘤细胞不受调控，无限制的生长特征导致的远处转移(Distant metastasis，DM)是肿瘤治疗过程中的难题，DM可能性大小直接影响到治疗方案的制定。Li、An等[18-19]发现鼻咽癌患者治疗前NLR升高是DM的独立不良预测因素，这一结论有利于更准确的评估患者病情进展，使治疗决策更加个性化，有效降低远处转移率。此外，An等[25]的研究还发现对于局部晚期疾病患者，治疗前NLR不仅是独立的预后因素，也是放化疗效果的预测指标。并指出，与放射治疗相比，同步放化疗显著改善了NLR低值组患者的疾病特异性生存率和局部无复发生存率。尽管差异没有统计学意义，NLR升高的患者也表现出局部复发风险增加的趋势。目前已有研究多属回顾性分析，李晓惠等[20]不仅证明NLR>3是鼻咽癌患者的不良预后因素，该组总生存率、无局部复发率、无远处转移率均远低于NLR≤3组，又通过前瞻性研究证明鼻咽癌对放疗的敏感性随着NLR的逐渐减少而增加。由此可见，NLR是促肿瘤炎症状态和抗肿瘤免疫状态之间的平衡。

2.3 NLR与肺癌

肺癌已成为世界范围内癌症死亡的最常见原因，非小细胞肺癌(NSCLC)是其最常见的类型[21]。在手术切除和放射治疗方面的进展使得早期NSCLC(ⅠA，ⅠB或Ⅱ期)患者治疗的可能性达到最大[22]。SABR也被称为立体定向放疗(SBRT)，是一种广泛用于早期NSCLC治疗的非侵入性疗法，对于无法手术或拒绝手术的患者具有良好的疗效。Cannon等[23]的研究结果表明较大的肿瘤大小与NLR呈负相关(P=0.010)，NLR可作为接受SABR治疗的NSCLC患者生存的重要预后指标，由于看似局限于初始分期的显著少数患者会发生远处转移或区域性衰竭，这一信息可能有助于选择患者进行辅助全身治疗。Shaverdian等[24]评估治疗前免疫学参数是否可以预测SABR治疗的NSCLC患者的预后，得出NLR>2.18的患者的3年总生存率为61%，而NLR<2.18则为92%，并证明较高的NLR是NSCLC接受根治性SBRT治疗患者的不良预后因素，最新的研究结果[25]也证实了这一结论。间充质干细胞(MSCs)是多能基质细胞，可分化成多种细胞类型。基质的慢性炎症可能通过MSC依赖性机制导致免疫系统受损。SABR可以增强MSC向肿瘤微环境的迁移并产生周细胞，这与局部肿瘤复发、耐药性和被动免疫逃避有关。另有研究得出高NLR(>3.14)与较短的无病生存期有关，在对放化疗的反应方面，高、低NLR的患者之间没有统计学差异，同时指出炎症、NLR对生存期的影响似乎与放化疗的效果无关[26]。

2.4 NLR与头颈癌

头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)是全世界第七大常见癌症[27]。在没有远处转移的情况下，HNSCC通过手术切除或根治性放疗治疗，根据疾病部位和患者特征的不同，根治性放疗往往是保留器官功能的选择。最近，有研究证明了HNSCC中免疫治疗剂的活性，表明免疫系统可能影响癌症的结果，这已经引起了人们对在HNSCC中寻找对这些药物反应的强有力标志物的兴趣。Chandrasekara等[28]分析得出低NLR是HNSCC的积极预后标志，这表明NLR可能有望成为恶性肿瘤对免疫疗法的反应的生物标志物。Moon等[29]的前瞻性研究包括153名患者，证明高NLR与HNSCC患者的无进展生存率和总体存活率相关，治疗前NLR是HNSCC预后的独立预后因素。

2.5 NLR与胰腺癌

在实体瘤中，胰腺癌以其不良预后而闻名。尽管手术治疗是治疗胰腺癌的首选方法，三分之一的患者初诊时已为不适宜手术切除的局部晚期胰腺癌(LAPC)[30]，对这部分患者则推荐胰腺癌化疗或根治性或术前同步放化疗[31]。Lee等[32]研究得出在鼻咽癌患者NLR高值组中肿瘤直径大于3.1 cm的患者较多，而存在胰头肿瘤者较少，并指出NLR≥1.89是局部晚期胰腺癌患者OS、PFS的不利预后影响因素，此外，较高的NLR亦与较差的LFFR和DFFR有关。Alagappan等[33]证实NLR>5与SBRT治疗局部晚期胰腺癌患者的生存率降低相关，NLR>5的患者与NLR≤5相比，自诊断之日起的中位OS分别为11.0和14.0个月，从SBRT开始分别为6.9和8.5个月(P=0.0057)。但NLR不影响局部复发率，可能原因在于NLR等因素对身体具有系统性弱化作用，而不是局部保护作用。长期以来已经建立了系统性炎症与癌症之间的关系：通过内在途径激活癌基因，通过外在途径进行区域炎症，两者都会导致炎症介质的增加，促进血管生成，破坏适应性免疫系统，两种途径都在转录因子的激活中汇合，导致肿瘤环境中炎症介质和白细胞的下游募集[34]。与其他胃肠道肿瘤相比，淋巴细胞减少症在胰腺癌中尤为普遍，由于淋巴细胞的作用是诱导细胞毒性细胞死亡并限制肿瘤细胞增殖，这导致对肿瘤细胞的宿主免疫反应较弱。因此，这可能是增加的NLR导致胰腺癌不良后果的重要机制。

2.6 NLR与食管癌

食管癌(EC)是世界范围内第八大常见癌症，多达60%的食管癌患者出现局部晚期或晚期食管癌转移性疾病。在过去，手术一直是食管癌的主要治疗选择，但食管切除术后的死亡率和高复发率促使综合治疗的研究的开展，如伴或不伴有手术的同步放化疗[35]。临床治疗决策涉及的因素包括临床分期、原发肿瘤的位置和组织学。此外，研究已经显示出患者的预后取决于患者的特征、肿瘤状态、手术切除的程度以及对同步放化疗的反应[36]。因此，预后因素的确定对于评估预后和选择合适的治疗策略至关重要。Chen等[37]发现NLR升高与进展期疾病和食管鳞状细胞癌(ESCC)患者总生存率降低显著相关。MDSCs是未成熟的骨髓细胞群，被认为是免疫抑制肿瘤微环境的重要细胞亚群，MDSC在癌症患者中显著增加。IL-6是ESCC患者预后的重要预测因子。该研究证明，周围循环中的MDSCs中和肿瘤中的IL-6水平与ESCC预后显著相关，NLR与肿瘤标本中循环中MDSC水平及IL-6染色强度呈显著相关，NLR较高的患者也可能是IL-6和MDSC靶向治疗的最佳亚组。Cox等[38]通过前瞻性研究得出治疗前升高的NLR是同步放化疗治疗EC患者的OS和PFS的独立预后生物标志物。NLR≤2时，dNLR患者的PFS、LPFSi、LPFSo和DPFS均显著降低。NLR也与鳞状细胞癌患者的OS显著相关，并在较小程度上与腺癌/未分化肿瘤相关。另一项回顾性分析也证明升高的NLR是同步放化疗治疗EC患者OS和PFS的独立预后因素[39]。对于临界适合CCRT治疗的患者，通常难以量化给定治疗的潜在益处与显著的和潜在的风险。当NLR的评估预后不良或者患者愿意采用更保守的治疗策略时，使用NLR的评估可以帮助患者权衡CCRT的副作用是否值得进行同步放化疗。

3 小结与展望

肿瘤治疗后的局部复发和远处转移仍然是成功治疗的严重障碍。NLR作为反应全身炎症状态和程度的指标，其升高与肿瘤放化疗预后不良相关，与放化疗疗效及放疗敏感性相关。目前对于NLR与头颈癌、胰腺癌放化疗预后关系的研究较少，需要进一步验证，但在宫颈癌、鼻咽癌、肺癌等肿瘤中的研究可以为其提供有力证据。已有研究多属回顾性分析，为了进一步验证NLR对肿瘤同步放化疗预后的预测价值，并确定不同肿瘤的高NLR临界值，并动态追踪NLR变化与肿瘤进展的关系，还需要完善样本数量和研究方法，以期更准确的评估放化疗患者的预后，为临床选择最佳治疗策略提供精确的依据。