术中放疗在胰腺癌中的应用进展

李 珊 赵春波 乔文波

胰腺癌在癌症死亡中排第四位[1-2]。目前，手术切除仍是胰腺癌最主要的治疗手段[3]。研究表明，目前只有10%～20%的胰腺癌患者可行手术切除，40%局部晚期已经出现远处转移的患者手术不能完全切除肿物，其5年生存率仅为4%[2]。而且，即使切除局部肿瘤，长期存活率也很低。研究表明，胰腺癌局部复发进展是高致死率的重要原因，局部切除后失败率仍高达50%～80%。近年来，随着外科手术技术的发展，肿瘤切除机会增加，手术相关并发症减少，死亡率降低，但长期生存状态仍未能改善[3]。术后组织学检测，R0、pN0的患者<15%，有淋巴结转移及神经丛侵犯的患者>50%[4]。目前以手术、放疗和化疗为主体的多学科综合治疗是胰腺癌主要的治疗策略。提高局控率和减少治疗毒副反应是未来治疗的趋势。

虽然手术切除的治愈率较低，但也是治愈的唯一机会。对于R0切除术后的长期生存，只有3%～16%的患者在5年或更长时间内存活。80%～90%的局部晚期及转移的胰腺癌患者，中位存活时间为5～10个月，5年生存率接近于零[5]。有超过95%的患者在接受手术切除时已处于癌症晚期，手术无法切除，如N2淋巴结、神经丛和外周脉管等组织器官内早已存在的远隔转移[6-7]。手术切除后癌症复发正是由于这些早已存在的远隔转移的结果。然而，我们比较了常规切除和扩大切除术后胰腺癌存活时间，结果显示扩大的R0切除术并没有获得显著的长期生存优势[8]。

1 术中放疗

术中放射治疗(IORT)技术在排除部分或全部邻近危及器官剂量限制的情况下，提供高剂量的放射治疗。因此，有效的剂量增加可能会增加局控率。IORT尤其适合胰腺癌，原因是胰腺癌术后局部的失败率高达50%～80%。临床证实，局部晚期胰腺癌接受IORT对局部肿瘤控制和疼痛缓解作用确切，对可切除胰腺癌延长进展后生存效果显著。

2 术中放疗在胰腺癌中的应用

2.1 IORT优势

IORT被规定为在外科手术过程中实行，给予病灶单次高剂量照射的放疗技术。靶区通常为手术全切后的瘤床，如果切除不完全，则是剩余的残留病灶。IORT通常被用作一种外照射的补量技术。单独使用IORT应限制在体外放疗(EBRT)不能应用的前提下(例如，在上一次的外照射后复发)。从技术上讲，IORT有两种主要的方法用于治疗胰腺癌：电子线/低能X线和腔内治疗[9]。肿瘤手术切除后，靶区由放射肿瘤科医生与外科治疗医生共同确定。与EBRT相比IORT优势在于：首先，所有危及组织和器官都可以通过手术移除到放射区域外，从而有效的避免照射；其次，靶区定义为在视觉控制之下，可以使一个暴露区域最小化；再次，安全边界可以保持在最小值，因为没有任何实质的内部或部分的运动器官需要考虑。这些优势必须与一些缺点进行权衡：对边缘状态的最终病理评估通常不能用于治疗分期。由于单次剂量为高剂量，理论上晚期副反应可能会增加。三维的IORT治疗计划(目前还没有)运用，可能会很困难，最终完成IORT主要是一项跨学科工作，因此只能在大型医疗中心运用[10]。

IORT通常使用10～20 Gy的单次剂量。然而，单次高剂量转化为等效生物剂量的分次照射治疗是很困难的。就目前而言，单次剂量15 Gy相当于常规分割剂量31～54 Gy，是针对肿瘤和晚反应组织的常规分割放射治疗，使用线性二次模型，并假设α/β值3～10。然而，线性二次模型对于单次高剂量并不是有效的，可能高估了等效剂量分割[11]。此外，越来越多的证据表明，如果超出了8～10 Gy的阈值，就会产生不同的组织反应[12]。应用替代模型[13]和临床经验评估等效分次剂量似乎更可靠，通常认为单次高剂量IORT的等效分次剂量为2～3倍的IORT剂量，而肿瘤的效果似乎是2倍，晚反应组织效应则是3倍。这就强调在可行的情况下，有必要对器官进行最佳的保护，并将其与EBRT联合应用。临床研究表明，术中放疗并没有明显的增加围手术期的并发症。虽然已经报道胰腺癌IORT的晚期并发症，但所有的报告表明IORT是安全的[14]。

2.2 IORT在可手术切除胰腺癌中的应用

在美国国家癌症中心Sindelar等的一项前瞻随机临床试验中，24名患者(Ⅱ～Ⅳ期)接受了IORT(20 Gy)和EBRT。排除7例围手术期死亡病例，在接受IORT治疗的患者获得了良好的总生存期(中位OS：18和12个月，P=0.01)[15]。其他所有关于可切除胰腺癌术中放疗的临床研究，多为回顾性、单一机构研究结果，比较IORT组和非IORT组的总生存期。研究结果均显示，接受IORT患者中大约有40%～80%的病例减少了局部复发机会。Zerbi等报道在1985年—1993年之间90例手术切除胰腺癌患者，其中43例患者接受术中放疗，术中放疗剂量在12.5～20 Gy之间，结果显示在肿瘤的大小和分期相似的两组病例中，IORT组与非IORT组比较，围手术期死亡率和术后早期并发症发生率无统计学差异。IORT组局部复发比例为27%，而单纯手术组为56%，OS和PFS没有统计学差异[16]。Alfieri等报道46例可切除胰腺癌，其中26例接受IORT+EBRT辅助治疗，手术组中位生存期为10.8个月，手术+IORT治疗组为14.4个月(P=0.06)。两组5年的局部控制率分别为30%(IORT+EBRT组)和58%(手术+IORT组)(P<0.01)[17]。多因素分析表明，IORT是局控率的独立预后因素之一。Reni等进行一项更大的研究，其中有127例患者接受了IORT，并与76例仅接受手术的患者进行了比较，IORT组没有观察到更多的手术并发症和围手术期死亡。Ⅰ期和Ⅱ期胰腺癌IORT显著延长局部复发时间和总生存时间[18]。这些研究表明IORT在不增加手术并发症、改善死亡率的前提下提高了局部控制率[19]。

2.3 IORT在局部晚期/不可切除胰腺癌中的应用

在局部晚期胰腺癌(LAPC)中，IORT的作用更为确切，尤其是疼痛缓解作用。文献报道，大约75%～90%的病例经过IORT治疗后疼痛完全缓解[14]。Nishimura等报道中、晚期胰腺癌接受术中放疗与对照组相比可以显著改善疼痛[20]。梅奥诊所的一项研究报道159例不可切除的胰腺癌患者行剖腹探查术，其中有37例接受IORT+EBRT联合治疗。IORT+EBRT联合治疗组一年的局部控制率达到82%，而单纯EBRT仅为48%。但中位生存期和总生存期并没有统计学差异[21]。肿瘤放射治疗协作组(RTOG 8505研究)进行一项多中心临床研究，试图评估IORT在局部晚期胰腺癌中作用，结果显示，术后主要并发症发生率为12%，中位生存期为9个月。这项研究表明IORT的可行性，但没有明确IORT在标准治疗中的优势[22]。研究显示，全身化疗是改善生存期的一个积极的预后因素，但长期生存仍然困难，而放射治疗的作用仍然存在争议。2009年，由Lacobuzio-Donahue等进行的尸检分析表明，局部肿瘤的进展是导致不可切除/转移性胰腺癌患者高死亡率原因，再次引起人们对局部治疗的关注，即局部放射治疗[23]。治疗转移性胰腺癌的新化疗方案促使这些治疗方案被纳入新辅助治疗策略[24]。虽然有些患者在新辅助治疗后仍未被切除，但部分患者获得了手术切除机会[25]。在2016年，马萨诸塞州总医院(MGH)回顾性分析85例局部晚期和临界可切除胰腺癌患者，接受新辅助化疗和/或放化同步治疗，随后行手术探查+术中放疗。在85名患者中，有49位(57.6%)在新辅助治疗后进行了肿瘤切除，27位(31.8%)未切除，9位(10.6%)出现远处转移。49例接受切除手术的患者中有24例术中冰冻切片病理边缘接近或阳性。IORT组与单纯手术组在手术时间、术后并发症和手术相关死亡方面没有统计学差异。单纯手术组中位生存期为31.1个月，手术切除+IORT组中位生存期则为35.1个月，27例不能切除患者中26例接受了术中放疗，中位生存期为20.5个月[26]。不可切除胰腺癌患者接受术中放疗，疼痛缓解和局部控制率均得到改善。

2.4 IORT在局部复发胰腺癌中的应用

来自海德堡大学的一项回顾性研究报告，36例局部复发的胰腺癌已接受手术治疗、放疗和外照射。从最初治疗到复发的中位时间为20个月。所有患者均经手术探查。18例患者获得了肿瘤完全切除，而另一半只部分切除或未切除。所有患者接受术中放疗，中位剂量15 Gy。另外，有31例患者额外接受EBRT，平均剂量为45 Gy，同时加以吉西他滨为主的化疗。在中位生存期17个月后有6例患者发生了局部进展，预计1年和2年的局部控制率分别为91%和67%。在23名患者中观察到远处转移，主要是在肝脏或腹腔内。据估计，无进展生存期为9个月，1年和2年存活率分别为40%和26%。他们发现了一个令人鼓舞的消息，中位总生存期为19个月，转化为1年和2年生存率为66%和45%。值得注意的是，36名患者中有6人(17%)生存期超过3年以上。有3例患者发现严重的术后并发症，6例患者出现与化疗相关的3级毒性反应。未观察到严重的放疗相关毒性反应。在局部复发的胰腺癌患者中，手术、IORT和EBRT相结合，使局部控制率和整体存活率提高，副反应可接受[27]。这种方法似乎比姑息性化疗或放化疗更优越。

3 小结与展望

IORT应用于可切除的胰腺癌患者中可提高局控率，且安全可行，是对胰腺癌和常规新辅助治疗或辅助治疗的一种安全补充。对不可切除的胰腺癌患者，IORT会使大部分患者疼痛得到缓解和局部控制得到改善。2016年NCCN指出IORT可单独进行单次高剂量放疗(15～20 Gy)或联合外照射(10～20 Gy)进行治疗，IORT野治疗为直径3～6 cm圆，照射范围为肿瘤床、肝动脉腹腔轴、肠系膜上动脉、肠系膜病理静脉和胰残端(排除胆总管、胃和结肠)由于局部肿瘤的进展是影响患者生存期重要因素，再次引起对局部放射治疗作用的关注。IORT技术能有效增加照射剂量，提高肿瘤局控率。然而，仍需要大样本、前瞻、多中心、Ⅲ期临床试验进一步证实IORT在胰腺癌综合治疗中的作用。