亚临床甲减与非酒精性脂肪肝病的相关性研究进展

孙小力，郭长秀，赵欣

牡丹江医学院附属红旗医院内分泌科，黑龙江牡丹江 157000

非酒精性脂肪肝病的流行在过去几十年中大幅度增加，已成为世界范围内导致肝脏疾病的主要原因，据估计其在全球内的流行范围约在20%～30%之间[1]。为既往多数人认为NAFLD是一种良性疾病，经研究证实有相当一部分非酒精性脂肪性肝炎患者将逐渐发展至肝硬化甚至肝癌，而构成严重的世界公共卫生问题。亚临床甲减（SCH）是指促甲状腺激素（TSH）水平升高，而游离甲状腺激素和游离三碘甲腺原氨酸水平在正常范围内的内分泌代谢综合征。近年来，许多研究表明亚临床甲减与NAFLD之间具有密切联系，故该文对亚临床甲状腺功能减退症与NAFLD之间相关性的研究进展做出综述。

1 概述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指在除外了酒精以及其他引起肝脏损害的特定原因因，以肝脏甘油三酯和游离脂肪酸沉积过多为特征的临床病理综合征，其代表一系列从单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)逐渐发展为肝纤维化的疾病谱。经回顾性研究发现，约41%的NASH患者在13年间可逐渐发展为肝纤维化，而5.4%的NASH患者将最终进展为终末期肝病甚至肝癌。目前NAFLD的发生机制仍未明确，既往研究提示肥胖和代谢综合征的危险因素均与NAFLD有显著的相关性，90%以上的非酒精性脂肪肝病患者至少存在一项代谢综合征的危险因素，而糖尿病和胰岛素抵抗也可能加速整个病理谱的发展[2]，但这些并不能完全解释NAFLD在全球范围内高发的现象。患有内分泌系统疾病的患者中常被发现同时患有NAFLD，如垂体和（或）甲状腺疾病等，这提示内分泌系统可能参与NAFLD的发生。②亚临床甲状腺功能减退症（SCH）是指甲状腺功能介于临床甲减与正常之间的状态，血清甲状腺激素尚在正常范围内为其特征，但此时甲状腺激素（TH）的合成以及分泌是减少的，由于升高的TSH刺激甲状腺代偿性分泌更多的甲状腺激素，使甲状腺激素水平尚可维持在正常范围内。SCH是内分泌系统疾病中常见的终身性疾病，在普通人群中的发病率为4%～20%，65岁以上人群中发病率约为16%，而且随着年龄增长SCH发病率也逐渐增加。甲状腺激素在细胞代谢和能量平衡中发挥关键作用[3]，据既往研究显示甲状腺激素很可能在非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的发病机制中发挥一定的作用。

2 SCH与NAFLD的相关性

Liangpunsakul等学者在2003年发表的一篇报道中指出甲状腺功能减退症与NASH之间存在相关性，他们还发现甲减在NASH患者中患病率较高，且甲减对NAFLD的影响独立于其他危险因素,这表明不考虑其他代谢危险因素时甲状腺功能减退可直接导致NAFLD。随后在过去的十余年中甲减与非酒精性脂肪肝的联系日益成为众学者研究的焦点。据报道NAFLD患者中甲状腺功能减退症患病率为15.2%～36.3%，明显高出对照组，说明甲状腺功能减退症是NAFLD常见的并发症，可能与NAFLD的发生有关。Pagadala等[2]发现NAFLD患者中的甲状腺功能低下者患病率高于对照组,甲状腺功能减退者中NAFLD及NASH患病率分别为普通对照组的2.1倍和3.8倍，说明甲状腺功能减退患者更容易发展成为NAFLD。Carulli等人指出亚临床甲状腺功能减退症者的TSH水平即使在正常范围内升高，也与NASH呈现一种剂量依赖的关系。Chung等人在基于人群的队列研究中对大量健康个体进行了评估，发现在甲状腺功能减退患者中，NAFLD和丙氨酸转移酶（ALT）升高的患病率较高，血清ALT水平升高是除外其他原因肝损害时NAFLD的替代生物标志物，也是评价糖尿病、心血管疾病额代谢综合征等长期不良并发症发展的指标，而且他们认为甲状腺激素水平的紊乱可能引起高脂血症和肥胖，进而导致NAFLD的发生，但他们在横断面研究中并没有找到甲减与NAFLD之间的因果关系。Ittmermann等发现低水平的TT4是肝脏脂肪变性发生的独立危险因素，但TSH和TT3水平与非酒精性脂肪肝有没有显著的相关性。在Lee K W等研究中并未发现TSH水平与NAFLD的相关性，但他们发现TSH水平与血脂水平呈显著相关,而高脂血症又是NAFLD的易患因素之一。一些研究并未发现甲状腺功能障碍与NAFLD之间有相关性[4]。虽然甲状腺功能减退与NAFLD间的关系至今为止仍有争议，但最近来自11个国家的荟萃分析[5]结果显示甲状腺功能减退症在NAFLD发生机制中发挥重要作用，并且甲状腺功能减退的影响独立于其他已知的NAFLD危险因素。

3 SCH影响NAFLD的可能机制

甲状腺激素(TH)具有调节多种生理活动的重要功能，如促进细胞代谢、增强心脏以及消化功能、促进脑及骨骼的发育等，而甲状腺激素水平失调可能导致多器官功能的紊乱，如心血管疾病、糖尿病、以及慢性肝脏疾病。甲状腺功能异常可能通过以下机制参与NAFLD的发展。

3.1 甲状腺功能减退与代谢变化的关系

大量流行病学调查显示NAFLD与代谢综合征关系密切，而NAFLD被很多学者认为是代谢综合征在肝脏的表现，这种情况下以脂质在肝脏中输入和输出失调为特征。甲状腺功能减退与代谢之间存在明显关系，包括胰岛素抵抗（IR），血脂异常和肥胖，而这些危险因素均在NAFLD的发生发展中起重要作用[6]。有研究表明，甲状腺激素作用受损本身可能导致肝脏转录变化，从而导致肝脏脂质积聚。此外，Demir等人发现甲状腺功能减退可引起大鼠模型的NAFLD，并认为肥胖是甲状腺功能减退症与NAFLD联系的关键因素之一[7]。

3.2 甲状腺受体β对肝脏的作用

三碘甲腺原氨酸（T3）是甲状腺激素的活性成分，活性T3可通过与其相应的核受体(TRs)特异性结合调控相关基因的表达，甲状腺受体α(THRα)是心脏中主要的甲状腺受体，负责大多数心血管效应，而甲状腺受体β(THRβ)的表达相对局限，主要表达于肝脏，负责降低胆固醇。肝脏中TR活化通过多种机制促进血浆胆固醇和脂蛋白水平，包括通过增加高密度脂蛋白摄取以及增加胆汁酸合成来增加低密度脂蛋白清除率，而肝外组织中TR激活引起心血管功能改变、THA抑制、肌肉萎缩和骨丢失。选择性TR激动剂可调节肝脏脂质代谢而降低胆固醇和甘油三酯水平，并且降低对肝外组织的作用。近期的动物实验也表明甲状腺激素受体激动剂治疗动物模型后能有效降低肝脏的脂肪变性。

3.3 TSH受体对肝脏的作用

TSH可以通过TSH受体直接影响肝细胞的功能。据报道TSH对肝脏糖异生有直接影响，TSH通过TSHR/CAMP/PKA途径激活CRTC2,导致CRTC2：CREB复合物形成，从而增加肝脏糖异生，抑制肝胆汁酸合成，并通过减少HMG-CoA还原酶磷酸化[8]引起高胆固醇血症，从而进一步导致NAFLD的发生。

3.4 氧化应激标志物的作用

甲状腺功能减退症患者氧化应激标志物水平升高，甲状腺激素可促进O2的消耗，使靶器官活性氧簇产生增加，导致细胞抗氧化物的消耗、抗氧化物酶失活，从而导致氧化应激的发生，氧化应激是指促氧化剂和抗氧化剂之间平衡的紊乱。甲状腺功能减退症患者肝脏组织中的氧化应激通过减少脂肪酸的β氧化和增加脂质过氧化作用而引起细胞损伤和胰岛素抵抗（IR）[9]。进入肝脏的脂肪酸增加和随后的脂肪毒性诱导是增加活性氧（ROS）产生和疾病从单纯脂肪变性发展为NASH的主要过程，而氧化应激是NASH脂质过氧化坏死形成的主要启动因子。NASH患者可能通过增强氧化应激反应而在某种程度上抑制甲状腺激素的分泌，引起NASH患者中甲状腺功能障碍。

3.5 甲状腺激素对线粒体功能的影响

线粒体是β-氧化等氧化反应的主要细胞器，是活性氧（ROS）的主要来源，游离脂肪酸（FFA）在生理条件下在线粒体中经历β氧化，随着FFA在肝细胞中的过度积累，线粒体、微粒体和过氧化物酶体中的FFA过度氧化导致了ROS过度产生，ROS激活脂质过氧化，同时激活Kupffer细胞和肝卫星细胞；Kupffer细胞诱导炎症介质的分泌，如肿瘤坏死因子α和转化生长因子β，这两种细胞因子都能激活肝卫星细胞并促进纤维化发生。甲状腺激素可作用于线粒体，且对能量代谢有较强的调节作用，研究发现线粒体的呼吸作用可随甲状腺功能的异常改变[10]。此外，甲状腺激素可在一定程度上改变线粒体内膜结构和渗透性及调节线粒体内一氧化氮的合成，从而改变线粒体的基因表达及其耗氧量。甲状腺功能减退将导致细胞内ADP浓度升高以及活性氧簇生成增多。而线粒体功能障碍又被认为与NASH的发生相关，因此甲状腺激素可能通过对线粒体的影响参与NAFLD的发生。

3.6 其他

瘦素是一种参与食欲调节的脂肪细胞因子，在肥胖的情况下，瘦素水平升高，可以诱导肝脏中的胶原合成，并促进肝胰岛素抵抗，在甲状腺功能减退患者中发现瘦素水平升高，在NAFLD中瘦素也增加[12]，瘦素可能促进肝胰岛素抵抗，并参与肝纤维化发生。提示这可能与NAFLD/NASH发展有关。成纤维细胞生长因子21（FGF-21）是内分泌型FGF家族的一员，具有多种激素样活性，甲状腺激素可调节GFG-21水平，外周GFG-21升高又可反馈性抑制甲状腺激素的分泌。FGF-21在NAFLD/NASH中的作用也被提出，在肝脏中过度表达FGF-21的转基因小鼠中观察到胰岛素敏感性的提高、葡萄糖清除率和血浆甘油三酯水平的降低。血浆FGF-2水平可强烈反映肝脏脂肪的蓄积程度，并被认为有作为NAFLD标志物的潜力[12]。

4 小结

NAFLD/NASH的发病率越来越高，特别是在发达国家和发展中国家，而由这些导致的肝硬化也会逐渐增多。因此，了解NAFLD/NASH的病理生理基础、危险因素和新的治疗选择应是肝病领域的优先选择方向。越来越多的证据显示，亚临床甲减患者非酒精性脂肪肝病的发病率高于普通人群，亚临床甲减可能通过引起血糖、血脂代谢紊乱及胰岛素抵抗，诱发NAFLD的发生。甲状腺功能障碍与NAFLD间具有密切关系，也提示这可能是NASH治疗的一个潜在靶点，因此进一步证实甲状腺激素与NAFLD的相互关系，将为明确NAFLD的发生机制以及探索其有效的干预方法做出有益的尝试。