急性非静脉曲张性上消化道出血研究进展

肖山秀(综述)，(审校)

(南昌大学第一附属医院消化内科，南昌 330006)

急性非静脉曲张性上消化道出血(ANVUGIB)是指屈氏韧带以上消化道非静脉曲张性疾患引起的出血，包括胰管或胆管的出血和胃空肠吻合术后吻合口附近疾患引起的出血，主要临床表现为呕血和(或)黑便，伴或不伴头晕、心悸、面色苍白、心率增快、血压降低等周围循环障碍征象。ANVUGIB年发病率为(19.4～57.0)/10万，发病后7 d内再出血率为13.9%，病死率为8.6%[1]。近年来，随着各学科的快速发展，ANVUGIB的研究有了新的进展。本文就ANVUGIB病因、诊断、风险评估、治疗、预防等方面的研究进展进行综述。

1 病因

ANVUGIB多为上消化道病变所致，以消化性溃疡、上消化道肿瘤、应激性溃疡、急慢性上消化道黏膜炎症最为常见，少数为胆胰疾患引起。近年来非甾体类消炎药(NSAIDs)、阿司匹林或其他抗血小板聚集药物也逐渐成为上消化道出血的重要病因。尚有部分上消化道出血的原因难以确定，称不明原因消化道出血。即经常规内镜(包括胃镜与结肠镜)检查不能明确病因的持续或反复发作的出血，可分为隐性出血和显性出血，前者表现为反复发作的缺铁性贫血和粪便隐血试验阳性，而后者则表现为呕血和(或)黑便、血便等肉眼可见的出血[2]。我国上消化道出血最常见的病因包括消化性溃疡、急性胃黏膜病变、上消化道恶性肿瘤和食管胃底静脉曲张等[3]。随着社会不断发展，科技日益进步，ANVUGIB的病因构成也已发生改变[4]：以消化性溃疡为主要病因的ANVUGIB的发病率在全球已呈下降趋势，而其他病因与致病比例正逐步上升，反流性食管炎已成为ANVUGIB重要病因，随着老年人口的增加，NSAIDs及抗凝类药相关性急性胃黏膜病并变出血日渐增多。

2 诊断

ANVUGIB的诊断依据包括[5]：1)症状和体征。若患者出现呕血和(或)黑便症状，伴或不伴头晕、心悸、面色苍白、心率增快、血压降低等周围循环衰竭征象时，急性上消化道出血诊断基本可成立。部分患者出血量较大、肠蠕动过快也可出现血便。少数患者仅有周围循环衰竭征象，而无显性出血，此类患者应避免漏诊。2)内镜检查。无食管、胃底静脉曲张，并在上消化道发现出血病灶，可确诊ANVUGIB。3)应避免将下列情况误诊为ANVUGIB。某些口、鼻、咽部或呼吸道病变出血被吞入食管；服用某些药物(如铁剂、铋剂等)和食物(如动物血等)可引起粪便发黑。对可疑患者可行胃液、呕吐物或粪便隐血试验检查。

内镜检查对大多数上消化道出血均能明确诊断，对出血部位和病因诊断正确率达80%～90%，应尽早在出血后24 h内进行。对少数不明原因消化道出血需要依赖于胶囊内镜和(或)双气囊小肠镜，或放射性核素腹部扫描或选择性血管造影。对以上检查仍不能明确诊断者，则在出血时行急诊剖腹探查术并术中内镜检查，以帮助寻找出血病灶，明确病变，进行手术治疗。

3 风险评估

最广泛验证的预测复发性出血和死亡率的评分方法是Rockall危险评分系统(RS)、Glasgow-Blatchford危险评分系统(GBS)及AIMS65。GBS评分应用于预测所有上消化道出血患者的临床结局。GBS是预测住院需求、干预需求(包括内镜干预)及死亡率的最佳指标，GBS>7分是预测内镜治疗需求的最佳评分[6]；GBS是预测输血需求的最佳指标，且在预测死亡率和内镜干预方面与RS和AIMS65评分具有可比性[7-9]。AIMS65评分是预测住院病人死亡率、重症监护病房(ICU)的住院时间和整体住院时间的最佳指标[9]。另外两项研究[9-10]结果也认为AIMS65在预测死亡率和ICU入住需求方面方面优于GBS，但仍需要进行大型前瞻性研究，以确定AIMS65在分类ANVUGIB患者中的确切作用。有研究[11]还发现GBS是预测止血干预需求和输血需求的最佳指标，该研究开发了一种评分系统(CANUKA)，其在预测30 d死亡率和再出血方面与GBS相似，但其能更准确地识别出不良结果的低风险患者。一项包含16项评估内镜前风险评分(GBS,RS和AIMS65)的系统研究[12]表明GBS是预测复发性出血、干预需要和30 d病死率的最佳指标，GBS是预测哪些患者需要医院介入、输血、内镜治疗和手术的最佳评分。使用GBS来预测ANVUGIB患者的临床干预需求时，0～1分的患者很少需要任何临床干预，高分(如10～12分)的患者则很可能需要输血和治疗性内镜检查。

有研究[6,8,12-16]还指出，将GBS<1～3分的阈值作为患者不需要住院的指标。国际上消化道出血协会对上消化道出血(UGIB)管理中的GBS阈值进行了研究，他们的研究[17]发现将GBS的分界点设为<1分和<2分时识别出低风险患者的特异性水平高于将GBS的分界点设为0分时，GBS分界点设为<2分时，其预测不良结果的特异性最高，但错过了3%的高危患者。因此，将GBS评分<1分作为门诊管理的指导，这样可以减少大部分不必要的住院，也不会遗漏高危患者。

4 治疗

4.1 内镜前治疗

4.1.1 病情监测

注意观察患者呕血、黑便和便血的变化，定期复查血常规、肝肾功能等。密切观察患者生命体征和循环状况，对于危重大出血者，必要时进行中心静脉压、血清乳酸测定。老年患者常需心电、血氧饱和度和呼吸监护。

4.1.2 液体复苏

在患者大出血、病情不稳定、处于高危状态时，必须对患者先行复苏。根据失血的多少在短时间内输入足量液体，以纠正循环血量的不足。对高龄、伴心肺肾疾病患者，应防止输液量过多，以免引起急性肺水肿。对于急性大量出血者，应尽可能施行中心静脉压监测以指导液体的输入量。对于失血量较大时，可输入胶体扩容剂，必要时可输血，建议采取限制性输血战略，没有明确规定输血的血红蛋白阈值应该是7 g·fL-1还是8 g·fL-1。输血时应采用个体化策略。对于活动性心血管疾病患者，输血的作用需要根据出血量和心血管状况进行个体化评估。对于出现大量活动性出血并伴有血压下降的患者，可以选择更宽松的输血策略。在积极补液的前提下，可以适当选用血管活性药物(如多巴胺或去甲肾上腺素)以改善重要脏器的血液灌注。

4.1.3 抑酸药物

质子泵抑制剂(PPI)治疗可以降低出血病灶的Forrest分级、减少需要内镜干预的比例。内镜检查前使用大剂量的PPI能降低需要内镜治疗的患者比例，缩短住院时间，符合成本效益原则。有些地区在无法进行24 h内的急诊内镜检查时，应给予ANVUGIB患者PPI治疗，能为这类患者在获得肯定有效的止血治疗措施前赢得时间。所有PPI均应大剂量(如埃索美拉唑80 mg负荷剂量+8 mg·h-1维持静脉滴注)应用至内镜检查前，以保证这期间患者病情的稳定。

4.1.4 止血药物

止血药物对ANVUGIB的确切效果未能证实，不推荐维生素K1、生长抑素等止血药物和H2受体拮抗剂(H2RA)作为ANVUGIB患者的一线应用。

4.2 内镜治疗

内镜止血因起效迅速，疗效确切，被众多专家、学者推荐为为治疗ANVUGIB患者的首选方案。ANVUGIB患者内镜检查的时机存在争议。2011年亚太共识一致建议“高危患者在出血发生后24 h内行内镜干预”，然而，24 h内的确切时间仍不清楚。系统回顾研究[18]表明内镜检查在12 h内并没有改善临床结果。回顾性队列研究[19]发现接受紧急内镜检查的患者出现不良结果的风险增加了5倍以上(死亡、住院患者再出血、手术或放射干预或反复内镜治疗)，但该研究的亚组分析认为，内窥镜检查时间并不能作为预后较差的预测指标。血流动力学不稳定或美国麻醉学学会评分为3～5分的患者在入院后6～24 h内接受内镜检查，可降低住院死亡率[20]。在GBS>12分的高危UGIB患者中，内窥镜检查的时机是与全因住院死亡率相关的最重要因素，13 h内的内镜检查，提高了这些患者的生存率[21]。也有研究[22]认为紧急内镜检查在预防复发性出血、死亡率、输血要求及住院时间等方面均无益处。因此，没有必要为所有ANVUGIB患者提供紧急内镜检查，而应该有选择性实施紧急内镜检查，如对血流动力学休克或不稳定的患者实施紧急内镜检查，可能对患者在初始复苏和稳定后有益。

在内镜止血前，对严重大出血或急性活动性出血患者必要时可使用红霉素250 mg静脉输注，可显著减少胃内积血量，改善内镜视野，且不良事件无明显增加[23-25]。ANVUGIB患者内镜止血治疗前采用红霉素输注能有效改善内镜可视化质量[26]。

常用的内镜止血方法包括药物局部注射、热凝止血和机械止血[5]。药物注射可选用1：10 000肾上腺素盐水、高渗钠-肾上腺素溶液等，其优点是简便易行，但对高危溃疡的治疗效果较差，且再出血率较高；热凝止血包括高频电凝、氩离子凝固术、热探头、微波等方法，止血效果可靠，但需要一定的设备与技术经验，其出现穿孔等并发症的风险较高；机械止血主要采用各种止血夹，是应用较广泛的止血方法，尤其适用于活动性出血，但对某些部位的病灶难以操作。大量高质量临床研究[27]表明，在注射治疗的基础上，联合热凝或机械止血可进一步提高止血效果。但我国临床实际情况并不理想，全国流行病学调查研究[28]发现，我国高危溃疡患者的比例较高，但我国高危溃疡患者接受内镜治疗的比例却明显偏低，只有5%不到的Forrest Ⅱb级溃疡患者接受内镜下止血，且很多患者仅接受注射治疗却并未采取联合治疗。

4.2.1 消化性溃疡出血的内镜下治疗

对所有消化性溃疡出血的患者行Forrest分级，以区分低危者和高危者。Forrest分级为Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa是持续出血或再出血高危病变，应行内镜下止血治疗，对Forrest分级Ⅰa、Ⅰb者建议联合使用肾上腺素注射和另外一种内镜下止血方法(接触热疗法如双极电凝法、热探头法，机械法或注射硬化剂法)；对Forrest分级Ⅱa者建议单用机械法、灼烧法、注射硬化剂法，或联合肾上腺素注射治疗，不建议肾上腺素注射作为内镜下单一治疗。对Forrest分级Ⅱb者可考虑内镜下清除血凝块，血凝块清除后若确定底部有活动性出血(Forrest分级Ⅰa、Ⅰb)或无活动性出血的裸露血管(Forrest分级Ⅱa)应接受内镜下止血治疗。Forrest分级为Ⅱc或Ⅲ的患者再出血风险低，不需要内镜下止血治疗，可给予标准剂量的PPI治疗，如口服PPI，每日1次。

4.2.2 非消化性溃疡导致的ANVUGIB的内镜下治疗

对非消化性溃疡其他酸相关因素(如糜烂性食管炎、胃炎、十二指肠炎)所致的NVUGIH患者给予大剂量PPI治疗，通常不需内镜下止血治疗。内镜下黏膜切除术或内镜下黏膜剥离术后延迟出血的内镜治疗与消化性溃疡出血类似。Dieulafoy病患者内镜下止血治疗可使用热凝固、机械法(钛夹或套扎术)，或联合治疗(稀释的肾上腺素注射联合接触热凝固或机械法)。食管黏膜撕裂症(Mallory-Weiss病变)以及上消化道血管扩张引起的出血均应接受内镜下止血治疗，但目前缺乏证据推荐哪种内镜下止血方法。

对于采用常规止血方法难以控制出血的ANVUGIH患者，近年来有使用喷剂Hemospray或Over-The-Scope-Clip(OTSC)进行止血的临床报道[29-30]，初步研究显示其具有较高的止血率和较低的再出血率。Hemospray是一种止血剂，易于应用且为非接触式，可以覆盖大面积的黏膜，在欧洲和加拿大获准用于ANVUGIB的内镜下止血。临床研究[31]已经证明Hemospray在消化性溃疡出血方面是安全有效的，有研究[32]也表明当标准方法未能实现止血时，Hemospray TM作为一种挽救疗法有明确的作用，并且可能作为不适合标准干预的弥漫性出血的第一线治疗，但是不建议将Hemospray TM用作喷射出血的独立疗法。有研究[33]表明，OTSC优于标准治疗，可显著减少ANVUGIB中的再出血和再出血相关死亡率，可作为一线治疗的选择，以及作为高危患者标准止血技术的替代方案。2018年亚太工作小组亦提出使用喷剂Hemospray作为ANVUGIB的临时替代治疗是有效的，对于常规内镜止血治疗难以治愈的病灶，可以应用喷剂Hemospray或OTSC作为内镜下补救治疗。对于复发出血风险较高的ANVUGIB患者，预防性经导管动脉栓塞术(TAE)是一种可行，安全且有效的微创止血方法，可降低反复出血的风险[34]。

4.3 内镜治疗后管理

内镜止血后建议口服大剂量PPI以预防复发性出血。我国前瞻性、多中心、随机对照研究[35]发现，高危溃疡患者在内镜止血后，静脉应用大剂量PPI(80 mg静脉推注+8 mg·h-1持续输注72 h)可降低再出血率。对内镜止血治疗后的高危患者，包括Forrest Ⅰa—Ⅱb级溃疡、内镜止血难度较大或医师对内镜止血效果不确定者、合并服用抗血小板药或NSAIDS者，建议静脉给予大剂量PPI 72 h，并可适当延长疗程，然后改为标准剂量PPI静滴，每日2次，3～5 d，此后再予口服标准剂量PPI，直到溃疡完全愈合。大剂量PPI的定义为至少每天80 mg艾索美拉唑或其他PPI的相应剂量。对于低危溃疡患者，可采用常规剂量PPI治疗，每日2次。

不建议对ANVUGIH患者常规行第2次内镜检查，但是对一些再出血高危患者可考虑第2次内镜检查[36]。对初次内镜止血成功者，若临床有证据表明再次出血可重复内镜检查，必要时内镜下止血治疗。第2次内镜下止血失败者，应考虑TAE或手术治疗。

对于胃内镜黏膜下剥离术(ESD)后的患者，不建议进行常规的2次内镜检查。单中心随机试验[37]表明胃ESD后常规2次内镜检查和无2次内镜检查者复发性出血和输血需求没有差异。前瞻性随机试验[38-39]，包括较大的(>35 mm)胃ESD后的人工溃疡，在有和没有2次内镜检查的患者中，结果也没有差异。日本进行的大型多中心前瞻性随机试验[40]证明，常规的2次内镜检查不能预防复发性出血。荟萃分析[41]也证实胃ESD后接受和未接受2次镜内镜检查的患者出血率没有差异。因此，对于胃ESD后的患者不建议常规的2次检查内镜。

在接受抗血小板药物治疗的心脏血栓风险较高的患者中，这些药物应在止血后尽早恢复，有研究[42]表明，对于高危心脏病患者，立即恢复服用阿司匹林至关重要，因为它不会增加致命出血的风险，但显著提高了30 d的生存率。有研究[43]还表明当用PPI治疗时，阿司匹林不会延缓消化性溃疡的愈合。对接受低剂量阿司匹林作为心血管疾病一级预防并发生消化性溃疡出血的患者，可在溃疡愈合后恢复小剂量的阿司匹林，如果临床需要可提前恢复。对接受低剂量阿司匹林用于心血管疾病二级预防的患者若出现消化性溃疡出血，再出血低危患者(如Forrest Ⅱc或Ⅲ)内镜后立即恢复阿司匹林，高危患者(如Forrest Ⅰa—Ⅱb)应在充分内镜下止血治疗后3 d(复发性出血的最高风险期之后)恢复阿司匹林。对接受双抗血小板药物治疗的患者，若出现上消化道出血，应在内镜止血后至少恢复一种抗血小板药物，并尽早咨询心血管专家确定恢复第二种抗血小板药物的时机。对需要双联抗血小板治疗且曾发生过ANVUGIH的患者同时PPI联合治疗。

对有高心脏血栓风险接受口服抗凝剂或华法林治疗的患者，若发生溃疡性出血，止血后应恢复口服抗凝剂或华法林，恢复华法林的时间应根据患者的情况进行评估。由于华法林与维生素K逆转后再抗凝所需时间将延长，对于大多数患者来说，在出血事件后7～15 d恢复华法令是安全的，并且可以有效预防血栓栓塞并发症。对于血栓栓塞风险高的患者，止血后应尽早恢复华法林。口服抗凝剂在停药后1～2 d内效果会消失，因此，一旦出血得到控制，口服抗凝剂可以提前恢复(1～2 d内)。考虑到口服抗凝剂可在数小时内迅速起效，因此可能增加再出血的风险，因此对于血栓栓塞风险高且需要早期抗凝的患者，可以使用肝素或依诺肝素。

4.4 手术治疗

诊断明确但药物和内镜治疗无效者、已行血管造影明确诊断并行栓塞治疗无效者、诊断不明确但无禁忌证者，可考虑手术结合术中内镜止血治疗。手术的意义在于控制内镜与药物治疗失败的出血，降低发生威胁生命的再出血的危险性，降低死亡率。

5 预防

对出血病因明确者，为提高疗效、防止复发，应采取针对原发病的病因治疗。包括对消化性溃疡、胃黏膜病变、胃癌患者的积极治疗，对高危住院患者可常规使用胃黏膜保护药预防应激性溃疡等。对消化性溃疡引起的ANVUGIB患者急性期即检测幽门螺杆菌，若阳性应予幽门螺杆菌根除治疗及抗溃疡治疗，根除治疗应在出血停止后尽早开始，根除治疗结束后应注意随访评估根除的效果,应确保幽门螺杆菌在此类患者中被根除[41,44]。同时加强对服用非甾体类抗炎药、口服抗凝药、饮食不当、酗酒、情绪激动、劳累等出血诱因的干预。