IgA肾病进展的危险因素研究进展

唐红娟，熊重祥，邹和群

(南方医科大学第三附属医院肾内科，广州 510000)

IgA肾病是全球范围内最常见的肾小球疾病之一，并且是导致慢性肾脏病和肾衰竭的主要病因。该疾病在确诊20年内进展至ESRD的发生率是20%～40%，ESRD患者需要透析治疗或者肾脏移植，严重影响患者的生活质量。因此，需要明确IgA肾病进展的危险因素，给予及时有效治疗措施，改善患者生活质量，提高生存率。本文就IgA肾病的临床-病理表现、免疫-补体机制、氧化应激-炎症因子以及microRNA-易感基因等方面的危险因素研究进展作一综述。

1 临床-病理表现

IgA肾病临床表现具有多变性，以及病理表现多种多样，从无症状性镜下血尿到快速进展性肾病[1]。需要从大量多变的临床表现中探索IgA肾病进展的高危因素，通过临床更好的管理，延缓IgA肾病进展，改善疾病预后。传统上，促进IgA肾病进展的临床-病理高危因素包括蛋白尿、低白蛋白血症、高血压、高血尿酸、肾小球硬化等。近年来，新的研究[2]发现ABO血型、性别、体质量不足、25(OH)-D3缺乏，以及新月体形成与ESRD风险增加有关。

临床上，最常采用尿蛋白尿水平来评估疾病活动性、预测疾病进展。蛋白尿定量的常用检测方法包括24 h尿蛋白分泌率(UPE)、蛋白/肌酐比值(PCR)和尿白蛋白/肌酐比值(ACR)。ZHAO等[2]的研究结果显示这三种检测方法尿蛋白量水平与IgA肾病临床特征和组织病理之间存在相关性；此项研究还验证了，UPE、PCR和ACR与IgA肾病严重程度与临床特征具有良好相关性，这些临床特征包括肾小球滤过率、高血压、牛津分类中肾小管萎缩/间质纤维化。对比PCR和UPE，ACR展现了与IgA肾病长期-肾脏结局具有最好的相关性。

血清白蛋白可以防止羟自由基形成，清除羟自由基和次氯酸(HOCL)，具有抗氧化活性[3]。日本学者[4]在1352名IgA肾病患者队列进行回顾性研究，使用COX比例危害模型，证明低白蛋白血症(<3.9 g·dL-1)是ESRD独立危险因素。故在临床实践中，可将随访时的时间-平均血清白蛋白(TA-ALB)作为预测IgA肾病长期预后的生物学标志物[5]。

有研究[6]显示，基线血清尿酸水平与IgA肾病患者肾功能下降速率成正相关。高尿酸血症是IgA肾病进展的独立危险因素，在肾小球滤过率(eGFR)>30 mL·min-1·m-2的患者中，血尿酸水平与肾脏小管萎缩/间质纤维化具有独立相关性。动物模型实验[7]显示，尿酸可诱导Th1/Th2细胞分裂增殖和细胞外基质基因表达，促进小管-间质纤维化，造成肾脏损伤。

众所周知，ABO抗原属于组织相容性抗原，红细胞膜表达不同的ABO血型抗原而决定ABO血型。除了红细胞，机体的上皮细胞、血管内皮细胞、血小板表面也广泛表达ABO抗原。有学者[8]发现，对比B型-抗原(即B血型、AB血型)的IgA肾病患者，非B型-抗原(A血型、O血型)的IgA肾病患者具有更高的临床风险，包括低eGFR、较高的系统性血压、舒张压、尿酸和尿素水平，并且该组患者血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平较高。通过COX回归分析，A型和O型的IgA肾病患者ESRD风险增加。ABO血型抗原可能通过激活TNF-α，触发炎症和氧化应激加速IgA肾病进展。

此外，一项基于肾活检数据的回顾性研究[9]分析性别对IgA肾病进展的影响，男性队列比女性队列的牛津评分更高，疾病进展更快。CKD患者营养管理和体质量检测一直是临床关注的问题。既往研究，已有学者[10]将体质量过重[即体质指数(BMI)>25.0 kg·m-2]作为IgA肾病发展动脉高血压和最终肾功能衰竭的高危因素。2016年，瑞金医院在一个2491名IgA肾病队列中，探索低体质指数(BMI<18.5 kg·m-2)与IgA肾病进展的相关性[11]，该研究结果显示，低体质指数是IgA肾病进展的独立高危因素；此外，研究数据还显示，随着BMI下降，血清补体C3水平也在下降，但是不同的BMI与系膜区补体C3沉积没有显著差异。

2016年，IgA肾病牛津分类工作组通过单变量分析证明[12]，系膜增殖(M)、节段性肾小球硬化(S)和小管萎缩/间质纤维化(T)都是IgA肾病进展的独立高危因素；除此之外，新月体病变(C)是IgA肾病进展更高危的因素。该工作组提出，将MEST-C与肾活检时临床特征结合，预测IgA肾病进展的准确性更高。日本学者[13]将IgA肾病病理组织分级(HG)和临床特征分级(CG)结合起来建立评分系统，对比单一地使用HG或CG，评估疾病预后的准确性更高。这提示建立更全面的高危评分系统可评估IgA肾病的进展性和活动性。然而，IgA肾病患者随访过程中，重复肾活检受限，需要结合更多的临床特征和相关的血清高危因子来提高预测预后的准确性。

2 免疫-补体机制

IgA肾病免疫发病机制已被广泛研究和报道[14-15]，即半乳糖缺乏-IgA1(Gd-IgA1)过表达，抗Gd-IgA1的自身抗体IgG或IgA合成，随后抗原-抗体识别形成免疫复合物，免疫复合物沉积于肾小球，继发肾脏组织损伤，出现血尿、蛋白尿等临床表现。有研究[16]发现，IgA肾病患者血尿、蛋白尿的临床特征与血清Gd-IgA1和IgA/IgG-免疫复合物水平相关。因此，血清Gd-IgA1和IgA/IgG-免疫复合物水平可以作为潜在预测疾病活动性的生物学标志物。除此之外，在IgA肾病中，血清终末期蛋白氧化产物(AOPPs)水平与血清Gd-IgA1水平具有显著相关性，而前者与肾功能下降速率相关，因此，氧化应激可能调节Gd-IgA1的肾毒性。

补体经典途径、旁路途径和甘露糖结合凝集素(MBL)都可参与IgA肾病的发病机制，IgA1免疫复合物中的IgG(包括IgG1、IgG2和IgG3)或IgM通过结合Cq1激活经典途径，Cq1形成Cq1rs,后者裂解C2和C4，形成C3转换酶，即C4b2a；多聚IgA1在结合甘露糖结合凝集素(MBL)的过程裂解C2和C4形成C4b2a，即激活了凝集素途径；在D因子和备解素的参与下，C3不断水解形成C3Bb，即旁路途径的C3转换酶；这3个途径活化继而形成C5转换酶，C4bC2aC3b或C3BbC3b，最后形成膜穿孔复合物C5b-9[17]。早有研究[18]发现补体成分与肾活检组织病理改变的严重程度具有相关性。

FABIANO等[18]在儿童队列中进行回顾性研究，通过单变量分析发现，基线肾小球滤过率下降≥50%与系膜区C4d沉积相关，因此，系膜区C4d阳性可作为IgA肾病肾功能恶化的独立危险因素。

近年来，倾向评分匹配方法被认为是最有效的临床研究方法。MEDJERAL THOMAS等[19]采用倾向评分匹配方法发现，低血清C3水平并不是IgA肾病患者慢性肾脏病进展的独立危险因素。

3 氧化应激-炎症因子

3.1 氧化应激因子

氧化应激增强引起代谢失调，脂质、DNA和蛋白质终末期氧化产物合成，导致机体细胞、组织和器官氧化损伤，最终器官功能受损。氧化应激化合物加重动脉粥样硬化、高血压、炎症、贫血等，加快慢性肾脏病(CKD)进展至终末期肾脏病(ESRD)[3，20]。越来越多的研究表明，氧化应激增强加速IgA肾病进展，参与氧化应激的物质可作为预测IgA肾病进展的生物学标志物。

许多研究[21-23]证明，在IgA肾病患者中，血浆终末期蛋白氧化产物(AOPPs)水平与肾功能下降速率、蛋白尿水平具有显著相关性。有研究[21]显示，AOPPs预测肾小球滤过率(eGFR)下降的敏感性和特异性分别是76%和73%。AOPPs在系膜细胞中激活NF-ΚB,NF-ΚB活化可以触发诱导型一氧化氮合酶(iNOS)转录，后者通过氧化应激通路促进CKD进展[3,23]。因此，AOPPs是预测IgA肾病进展和预测IgA肾病结局的潜在生物学标志物。

众所周知，半胱氨酸(Cys)具有抗氧化活性，并且容易被氧化。Cys氧化强度可以反映机体系统性氧化状态，因此，氧化游离型Cys是IgA肾病不良预后的潜在因素。有学者[23]在IgA肾病患者中，评估系统性氧化还原标志物与该疾病预后风险标志物的相关性，结果显示，IgA肾病患者血浆氧化游离型Cys水平升高，并且与蛋白尿水平具有独立相关性。氧化游离型Cys作为系统性氧化还原标志物，可能成为预测IgA肾病进展的生物学标志物。动物实验[24]模型中，慢性间歇性缺氧在Cys氧化动力学失衡的基础上导致高血压和肾功能不全，此外肾脏纤维化与Cys氧化动力学不平衡有关。

血清白蛋白与金属离子如铁、铜结合，防止羟自由基形成，因而具有良好的抗氧化活性。此外，血清白蛋白还可能具有清除羟自由基和次氯酸(HOCL)的功能[3]。体外细胞培养实验证明，血清白蛋白抑制细胞内ROS和防止线粒体损伤[4]。因此，低血清白蛋白是IgA肾病不良预后的危险因素。与正常对照组对比，IgA肾病患者血清硫氧还原蛋白(TRX)水平显著升高，并且与患者血尿素、血尿酸和蛋白尿水平呈正相关，与肾小球滤过率呈负相关[25]。

3.2 炎症因子

IgA肾病牛津分类工作组已经验证系膜增殖、节段肾小球硬化、小管萎缩/间质纤维化以及新月体病变是疾病进展的独立危险因素。肾脏小管细胞富含细胞外基质成分，维持细胞外基质骨架正常结构。在炎症条件下，近端小管细胞可以迁移入肾间质，并且在肾间质中转分化为纤维母细胞，在促纤维化因子的作用下启动肾间质纤维化。许多研究[26-27]证明，IgA肾病患者中，促炎症因子白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可以促进肾脏纤维化，与疾病活动性相关。

IL-1是重要的促炎因子之一，在肾脏系膜细胞增殖和细胞外基质增生的过程中发挥重要作用。Toll-样受体4(TLR4)调节细胞因子表达进而导致肾小球损伤[28]。在IgA肾病大鼠模型中，IL-1βmRNA和TLR4mRNA表达上调，并且血清IL-1β水平、肾组织IL-1β和TLR4表达增高。有学者[27]认为，促炎症因子可能通过TLR4信号通路参与肾脏系膜细胞损伤和肾脏纤维化。BANAS等[28]研究发现，IL-1、IL-6和TNF-α可以促进Th22细胞转分化，而后者可促进肾脏纤维化。补体Cq1肿瘤坏死因子-相关蛋白3(CTRP3)是抗纤维化和抗炎剂。ZHANG等[29]研究发现，与正常组对照组对比，IgA肾病患者血清CTRP3水平降低，血清转化生长因子-β(TGF-β)和IL-6水平升高。CTRP3可能通过激活NF-κB和TGF-β/Smad3信号通路发挥抗纤维化和抗炎症作用，延缓IgA肾病进展，这提示CTRP3可能成为IgA肾病治疗的分子靶点。

4 MicroRNA-易感基因

MicroRNA(miRNA)是一类调节基因表达的非编码RNA。尿沉淀物中的MicroRNA稳定且容易量化，是潜在的诊断和预测IgA肾病进展的生物标志物[30]。LIANG等[31]研究发现，在尿沉淀中，对miR-205、miR-21进行量化，可以用于鉴别IgA肾病小管萎缩/间质纤维的严重性。尿液miR-3613-3p和miR-4668-5p水平与IgA肾病的严重性相关[29]，但其对IgA肾病发病和进展的机制仍需要进一步研究。

2016年，IgA肾病牛津分类工作组已验证新月体是疾病进展更高危的因素。有研究[32]发现，肿瘤坏死因子样凋亡弱诱导剂(TWEAK)/成纤维细胞生长因子(Fn14)系统影响新月体形成，TWEAK/Fn14系统可以延缓促炎因子释放，TWEAK蛋白表达受miRNA-200bc/429直接调节。GUO等[33]研究表明，与正常对照组比较，IgA肾病患者miRNA-200bc/429表达下调。WU等[34]研究显示，对比正常对照组，IgA肾病患者血浆miR-148-3p、miR-150-5p、miR-20-5和miR425-3p表达水平升高。这4种miRNA在IgA肾病早期阶段具有较高的敏感性，尚需进一步研究其在IgA肾病进展过程中的变化。

随着基因组学的发展，2001年，全基因组联合研究(GWAS)在亚洲、欧洲和非裔美国人祖先队列中确定了5个IgA肾病易感基因，包括Chr.6p21(HLADQB1/DRB1、PSMB9/TAP1、DPA1/DPB2)、Chr.1q32(CFHR1/R3)和Chr.22q12(HORMAP2)[35-37]。目前，GWAS已经验证了至少20个IgA肾病易感基因。除此之外，GWAS验证了一项高危基因评分系统对IgA肾病进展至ESRD的预测价值，该高危基因评分系统由9个易感基因所建立[38]。因为IgA肾病临床特征具有多变性，疾病具有进展性，随访时反复肾活检受限，所以易感基因的研究在未来预测疾病的进展可能发挥越来越重要的作用。

总之，本文综述影响IgA肾病进展的主要危险因素，包括临床-病理表现、免疫-补体机制、氧化应激-炎症因子以及microRNA-易感基因。牛津分类研究工作组提出将临床特征与病理组织学特征结合起来，评估疾病进展情况。全基因联合研究也建立高危基因评分系统，这提示需要建立更全面的评估系统来提高评估疾病进展情况的准确性，给予及时有效的干预，延缓疾病进展，改善患者生活质量，提高生存率。