支架内新生动脉粥样硬化基础与临床研究进展

2019-02-11田进伟

上海大学学报（自然科学版） 2019年3期

彭向, 田进伟

(1.哈尔滨医科大学附属第二医院心血管内科,哈尔滨150001；

2.哈尔滨医科大学附属第二医院心肌缺血教育部重点实验室,哈尔滨150001)

心血管疾病是当前我国城乡居民的首要死亡原因,在疾病死亡构成中高达40%以上[1].经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)已成为治疗包括急性心肌梗死等阻塞性心脏病患者的重要手段,但支架血栓形成(stent thrombosis,ST)和支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)等晚期并发症已成为影响支架置入后患者预后的严峻问题[2].而支架内新生动脉粥样硬化(in-stent neoatherosclerosis,ISNA)越来越多地被认为是导致支架晚期失效和主要不良心脏事件的重要因素[3].

1 ISNA的特征

自2010年Kang等[4]首次通过虚拟组织学超声发现ISNA以来,大量的学者利用尸检及腔内影像学方法对ISNA进行了研究,大大地提高了对ISNA的认识,但其具体机制尚未完全明确.

目前认为ISNA是一种潜在致命性的病理过程,富脂的泡沫状巨噬细胞在支架段新生内膜下聚集,可伴有坏死核、钙化、血栓的发生[5],并且ISNA的发生率随支架置入时间的推移而升高[6].ISNA早期通常在支架周围形成泡沫状巨噬细胞簇,并在新生内膜层中聚集、凋亡形成纤维粥样斑块,并伴有含大量的游离胆固醇和非细胞碎片的坏死核心形成.在长期促动脉粥样硬化刺激下,死亡的泡沫状巨噬细胞不断蓄积,坏死核心进一步扩大,形成薄帽纤维粥样斑块(thin-cap f i broatheromas,TCFA),最终导致支架内斑块破裂[7].

与传统动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)相似的是,ISNA也可具有典型的不稳定形态学特征：大的坏死核心、斑块内出血、薄纤维帽伴泡沫状巨噬细胞浸润,在临床或尸检研究中,可用于识别冠状动脉事件的潜在部位.但ISNA与AS的区别是,ISNA发展更为迅速,通常在支架置入后的数月或数年内发生,而AS的发生则需数十年.并且,病理性内膜增厚伴脂质池形成是AS形成和斑块进展的重要标志,但ISNA的坏死核通常是在没有脂质池的情况下,由支架周围的泡沫状巨噬细胞凋亡所致,并在药物洗脱支架(drug-eluting stents,DES)中更为常见[8].

2 ISNA与晚期支架失效

尽管晚期支架失效发生的具体机制取决于支架种类,但无论在裸金属支架(bare metal stents,BMS)中,还是在DES中,ISNA对晚期支架失效均发挥着重要作用,特别是在DES中尤其重要,使得ST和ISR更为迅速,更为频繁.

虽然不完全内皮化导致的支架覆盖不良,仍然是DES中ST的主要原因,但ISNA也被认为是导致ST的另一个重要因素.Higo等[6]通过血管镜发现,在DES置入10个月后,大量富含脂质、动脉粥样硬化性的黄色新生内膜形成,并在其中更易检测到壁内血栓.尤其是伴新生内膜破裂的ISNA更易诱发极晚期支架内血栓(very late stent thrombosis,VLST)形成.Lee等[9]发现在VLST患者中,44%的DES病变(平均随访33个月)和100%的BMS病变(平均随访108个月)均存在支架内新生内膜破裂,并且DES置入后形成VLST所需时间较BMS短,这与DES发生ISNA伴内膜破裂所需时间较短相一致.但值得注意的是,由于在BMS置入后2年内ISNA很少发生,因此支架置入后2年内的晚期血栓事件很可能是由ISNA以外的原因引发的[10].有文献报道在AS的血流紊乱区域,p57～p21通路介导的内皮细胞衰老可能也发挥着促ISNA的作用[11].

BMS的ISR以前一直被视为良性,早期出现内膜增生高峰,随后有1年以上的消退期[12],但近期的研究不再认为其良性,因为有三分之一的BMS置入后ISR的患者出现急性冠状动脉综合征[13].尸检研究显示,BMS置入后存在动态的管腔反应,早期新生内膜增厚和9个月内出现ISR,18个月后新生内膜减少,4年后继发于ISNA再次出现ISR[14].并且Yokoyama等[15]通过血管造影及血管镜证实BMS内ISNA也可导致晚期管腔狭窄,黄色斑块段两次随访间的直径狭窄百分比明显增加(18.4%vs.3.6%,p=0.011).此外与AS相似,在ISNA中斑块破裂后愈合也会导致管腔狭窄的快速进展,支架内斑块破裂形成VLST后,随着时间的推移,覆盖在上面的血栓会随着炎症愈合,平滑肌细胞浸润,蛋白多糖和胶原基质沉积,导致ISR,甚至慢性完全闭塞.另一方面,置入支架后,金属支架消除了血管正性重构和生理扩张,斑块负荷的增加将进一步加剧腔内面积的损失.

3 ISNA与DES

DES抗增殖药物的释放可抑制新生内膜的过度形成,成功减少ISR的发生,降低不良心血管事件发生率,改善患者预后,但仍然存在ISR和ST等严重晚期并发症.随着时间的推移,各代DES中靶病变血运重建的累积发生率仍在增加[16].在DES的长期随访中,有研究观察到“迟发性追赶”现象[17].尽管置入DES早期受洗脱药物的影响,内膜生长减弱,血管延迟愈合,但由于持续的炎症刺激,置入DES后6个月,内膜增生继续增加,后期仍可导致ISR[18],这部分解释了DES置入后早期管腔丢失并不明显,而晚期管腔丢失严重的现象.

病理和临床影像学研究表明,与BMS相比,DES中ISNA发生的频率更高、时间更早,且ISNA发生率随时间推移而升高[5,19].Nakazawa等[5]回顾分析了299例尸检结果(197例BMS和209例DES病变).与BMS相比,第一代DES中ISNA的发生率较高(31%vs.16%),中位时间更短(420d(361～683d)vs.2 160d(1 800～2 880d)),伴脂质核心的纤维粥样斑块形成时间也更早(PES=270d；SES=360dvs.BMS=900d),其中PES为紫杉醇药物洗脱支架(paclitaxel-eluting stents),SES为西罗莫司药物洗脱支架(sirolimus-eluting stents).并且,DES中支架内ISNA的不稳定特征如TCFA或内膜破裂的发生时间也较BMS早((1.5±0.4)a vs.(6.1±1.5)a).Nakazawa等[19]的另一项研究中也发现,包括富脂的泡沫状巨噬细胞在内的ISNA在DES中比在BMS中更常见(35%vs.10%,p＜0.001).并且ISNA的发生时间有显著差异,在DES的ISNA中,出现泡沫状巨噬细胞浸润和坏死核形成的时间均早于BMS(4个月vs.2a；9个月vs.5a).上述结果表明,DES的ISNA比BMS更频繁、更早发生,可能与不同的发病机制有关.除此以外,对于不同的DES置入,其ISNA的发病率也不同.尽管SES和PES的ISNA发生率均高于BMS,但SES更易发生ISNA(6a累计发病率：SES=38%,PES=24%,BMS=10%),这表明药物或聚合物的差异可能对内膜新生产生影响[20].

第二代DES使用更薄的金属支架并具有更好的生物相容性,与第一代DES相比,改善了支架置入后的愈合反应,纤维蛋白和炎症反应明显减轻,新生内膜覆盖和支架上的内皮化增加,并且显著降低了ST发生率[21].Yonetsu等[22]发现依维莫司洗脱支架(everolimuseluting stents,EES)中ISNA的发生率较第一代DES低,且与BMS中ISNA发生率相似.REEXAMINATION研究也显示出相似的结果,EES的ISNA发生率与在BMS中相似[23].但新一代DES对于ISNA的改善效果仍有争议,Otsuka等[21]通过尸检研究证明EES较第一代DES,虽延长了ISNA的形成时间,未见TCFA或斑块破裂等不稳定的ISNA特征,但二者间的ISNA发生率没有显著差异(EES=29%,SES=35%,PES=19%),这引发了EES长期安全性和有效性的潜在担忧.因此,Taniwaki等[24]强调支架置入后可使用高剂量的他汀类药物和新型药物进行二级预防,并对接受DES治疗的患者保持警惕,以防止ISNA的加速发展.

4 ISNA的腔内影像学研究

ISNA临床上只能通过侵袭性血管内成像来检测,这意味着其诊断准确性高度依赖于成像方式的类型,并且鉴于ISNA进展迅速,早期发现ISNA将有助于改善支架置入患者的远期预后.尽管血管镜检查、血管内超声(intravascular ultrasound,IVUS)、光学相干断层成像(optical coherence tomography,OCT)等腔内影像学可在一定程度上识别ISNA,但这些方法应得到更多验证,以阐明其临床意义.

血管镜是一种独特的腔内影像学技术,有助于发现冠状动脉病变.血管镜下黄色新生内膜很可能与泡沫状巨噬细胞浸润纤维帽和/或潜在的脂质积聚有关；黄色的强度可能表示纤维帽的厚度和坏死核的数量[20],但其受限于只能反映管腔表面情况,而未能得到广泛应用.

IVUS的分辨率为150～250µm,只能检测坏死核心.尽管IVUS显示坏死核与支架置入时间有相关性,但这种成像技术还是低估了ISNA的发生率.

OCT具有较高的轴向分辨率(10～20 mm),能够更好地检测支架内的新生内膜组织,显示出其在支架置入后准确描述或评估血管反应的潜力.Habara等[25]用OCT检查比较了BMS置入后早期(≤1a)和晚期(＞5a)新生内膜特征,发现新生内膜异质性在晚期出现更为频繁(61%vs.6%),并且新生内膜破裂晚期发生率显著高于早期(18.6%vs.0%).Takano等[26]对BMS置入早期(＜6个月)和晚期(≥5a)进行OCT检查评估支架后新生内膜特征,结果显示置入早期未形成富含脂质的内膜,但在晚期更容易观察到富含脂质的内膜、内膜破裂和腔内血栓形成(67%vs.0%,38%vs.0%,52%vs.5%,p＜0.05).因此,有理由假设在延长随访时间后,BMS置入后的新生内膜将经历ISNA过程,而且ISNA过程可能促进进一步的管腔狭窄,并可能在置入BMS晚期不稳定结构的形成中发挥作用.此外,Kang等[27]用OCT检测了50例置入DES后的心绞痛患者(平均置入时间为32.2个月),发现ISNA的发生率高达90%,并且52%的患者含TCFA,58%的患者至少有一个支架内斑块破裂,再次证实了ISNA可能是DES晚期失效的重要机制之一.但值得注意的是,虽然OCT能够检测ISNA,但必须认识到这种方式的缺点.利用OCT在体内仍未能将ISNA与其他支架内病变准确分辨,导致临床中OCT检测的ISNA发生率比在尸检检测的要高,从而引起对OCT在ISNA的潜在过度诊断上的担忧.比如,Kang等[27]利用OCT检测出ISNA的高发病率,52%的新生内膜中含TCFA,但尸检结果显示TCFA发生率仅为11%.故未来的研究应联合应用多种血管内成像方法,使ISNA的检测结果更加可靠.

5 ISNA机制

ISNA的发生发展机制,特别在DES中,至今尚不明确,但研究者已逐渐认识到ISNA是一个多种因素、多重机制共同参与的病理过程.

5.1 慢性炎症是ISNA形成的重要原因

Taniwaki等[24]在前瞻性研究SIRTAX中发现,ISNA患者比非ISNA患者进行非靶病变血运重建更频繁(79%vs.45%),提示ISNA与传统AS之间存在生物学上的相关性,尽管它们表现明显不同,但导致ISNA的病理生理机制可能与AS相似.众所周知,AS是一种由慢性炎症介导的病理过程,与AS相似,近来有越来越多的证据证明慢性炎症是ISNA形成的重要原因.BMS裸露的金属小梁和DES聚合物涂层均可引起慢性炎症,导致巨噬细胞和淋巴细胞浸润,加速ISNA发展[28].

5.2 内皮化不良可能是ISNA形成的另一关键因素

支架置入后造成局部血管损伤,但由于DES洗脱药物的非特异性抗增殖作用,内皮细胞再生不良,血管愈合被大大延迟,受损的内膜屏障大大加速了低密度脂蛋白在内皮下的积聚,导致ISNA的发生.尤其是置入不稳定病变中的DES,由于被嵌入无血管的坏死核心,洗脱药物代谢减慢并且缺乏血管修复所需活组织,更易导致血管延迟愈合,促进ISNA形成.Joner等[29]证实,与BMS相比,所有DES均表现出内皮细胞覆盖不全,功能完整性缺失,进一步解释了DES中ISNA的发生更普遍更迅速可能是血管延迟愈合的直接后果.