术后谵妄病因及机制研究进展

术后谵妄(postoperative delirium, POD)是术后常见的神经精神并发症,临床表现为术后急性起病伴病程波动、意识水平发生改变、认知功能混乱或下降、注意力不集中、定向障碍、记忆受损、睡眠-觉醒周期紊乱等。POD常见于老年手术病人,严重影响转归,甚至危及生命[1],然而目前对其病因及机制仍不清楚。为了增进医护人员对POD病因及机制的进一步理解,从而指导POD的监测与预防工作,本文就此进行综述。

1 神经炎症反应

POD在全身炎症反应的病人中较常见,与炎症因子破坏血脑屏障、大脑微循环失调、激活小胶质细胞和引起神经炎症有关。

1.1 血脑屏障损伤 大脑炎症反应是由小胶质细胞、星形胶质细胞和巨噬细胞的激活介导的。小胶质细胞的激活伴随着大量潜在毒性介质的产生(如一氧化氮、超氧化物、单核细胞趋化蛋白-1),以及促炎细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(INF)-γ的进一步增强和释放,并产生炎症级联反应。该级联反应诱导血管内皮细胞和周围细胞的进一步激活[2],最终导致血脑屏障的损伤。而血脑屏障的改变可能影响脑灌注自身调节,并使药物进入中枢神经系统,从而形成一个恶性循环[3-4]。

1.2 大脑微循环失调 心脏手术病人作为POD发生率最高的群体之一,其主要原因可能是体外循环通过特定途径所触发的炎症反应,包括活化免疫细胞与体外循环机表面的直接接触、主动脉夹闭与开放引起的缺血和再灌注损伤[5]。该炎症反应常常通过再灌注期间产生的活性氧及随后诱导产生的线粒体损伤来介导[6]。此外,粒细胞的直接激活及其与血管内皮细胞的反应也通过刺激补体系统、凝血和纤溶系统,诱导细胞因子产生和减少一氧化氮合成来触发炎症反应[7]。这些炎症反应的发生最终导致微循环水平上的自动调节机制改变[8],使得大脑灌注不足,脑血流量下降,从而导致POD的发生发展。

1.3 小胶质细胞活化 在手术创伤动物模型中,组织损伤诱导释放广泛的促炎症因子如TNF-α、白细胞介素(IL)-6β,其在中枢神经系统中激活星形胶质细胞和小胶质细胞以释放大量的炎症介质[9]。这种级联反应是一种复杂的神经毒性作用,表现为海马小胶质细胞增加,海马中IL-1β表达增加,细胞自噬性失调和凋亡,以及显著的认知损害[9]。小胶质细胞在老年群体中更趋向于炎症表型,即处于慢性的轻度炎症环境[10]。这种表型的相对变化,称为小胶质细胞启动,可以解释老年病人对POD的易感性。

1.4 炎症介质对POD的监测 研究表明,POD与IL-6、IL-2、TNF-α、血管内皮生长因子(VEGF)、IL-12显著相关,其中IL-2在术前升高且随后时间点均无变化(风险标志物);IL-6和VEGF在发病期升高而在POD消失后下降(疾病标志物);TNF-α和IL-12在术前、发病期均无变化,而在POD消失后前者升高、后者下降(终产物标志物)[11]。POD相关蛋白中,POD与C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)具有最强的相关性[12],在术前、麻醉恢复室和术后第2天均明显升高。其中术前和术后第2天的CRP水平和POD的发生率、持续时间及严重程度存在显著相关,并且均存在显著的剂量-反应关系[13]。提示术前CRP可能是POD发生的重要风险指标,术前与术后第2天的CRP可能有助于POD严重性的预测和监测。为增强对POD的预测和监测作用,通过多变量建模发现了2组多蛋白模型[14],包括AZGP1和CRP作为术前的风险标记物,IL-6、IL-2和CRP作为谵妄发病期的疾病标记物。

2 应激反应

下丘脑-垂体轴在POD的发病中起着关键作用[10]。皮质醇升高是精神症状恶化的确切原因,而给予高剂量糖皮质激素的动物会表现出认知缺陷[15]。由于疾病或手术引起的急性应激反应所致的病理性皮质醇升高是POD发病机制的公认假说[16],因此手术应激反应可能是触发POD的因素之一。应激反应与炎症也存在联系,因为炎症因子可激活下丘脑-垂体轴;此外,动物模型中,应激诱导的神经元反应与小胶质细胞激活和神经炎症信号增加有关[17-18]。神经炎症和应激反应之间的联系也可以通过神经反射失调和随之而来的免疫系统激活来解释。有研究表明,神经反射回路可能在不同疾病条件下调节全身和局部炎症反应[19]。此外,电迷走神经刺激在严重全身炎症的实验模型中降低了全身TNF的水平[20]。因此,神经反射回路的改变可能引起应激反应的增加,并增强神经炎症。

3 神经递质的失衡

神经递质假说认为,胆碱能功能减退,多巴胺、去甲肾上腺素和谷氨酸的过量释放是谵妄核心行为表现的基础;5-羟色胺(5-hydroxyptamine,5-HT)和γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)活性的减少或增加可能是谵妄不同亚型和临床表现的基础[21]。

3.1 乙酰胆碱(acetylcholine,Ach) 胆碱能系统广泛参与觉醒、注意力、记忆和快动眼睡眠过程,胆碱能功能的缺乏会改变这些过程[21]。中枢胆碱能系统的损伤是谵妄的主要成因[21-22],抗胆碱能活性的改变已被证明是谵妄的预测因素,已定义为ICU意识模糊评估量表(CAM-ICU)的阳性指标之一。血浆和脑脊液Ach水平降低与住院病人的谵妄有关,包括那些没有使用抗胆碱能药物的病人。但也有研究显示,谵妄的消退会使抗胆碱能活性增加[21]。Ach浓度的变化解释了谵妄的核心特征。因为Ach是POD发生发展的重要因素,故减少使用抗胆碱能药物可以缓解谵妄症状[23-24]。围术期避免使用抗胆碱能药物是目前公认的POD预防措施之一。

3.2 多巴胺(Dopamine,DA) DA在奖赏效应、认知、运动、记忆、注意力、运动控制、学习、睡眠、情绪和激素释放中起着重要作用。DA的急剧增加可能导致谵妄的一些神经行为症状,主要是兴奋型与混合型谵妄症状,包括精神活动增加、高度警惕、激动、易怒、不安、好动、注意力不集中和精神异常(如妄想和幻觉)[25]。在氧合不良、贫血和电解质紊乱等所致缺氧情况下,一些代谢途径会导致DA显著增加[25]。儿茶酚胺神经元放电频率增加、能量供给中断和有毒代谢产物可导致DA减活剂的缺乏,从而进一步增加已增高的DA水平[25]。故围术期应避免缺氧,并在应用DA时,在满足灌注需求的情况下应最小化剂量。

3.3 GABA GABA是主要的抑制型神经递质,它在降低整个神经系统的神经兴奋性方面起主要作用,从而防止过度刺激和应激反应,它也直接负责肌肉张力的调节。GABA被认为是在决定兴奋型和抑郁型谵妄中起作用的神经递质之一。当使用或戒断镇静催眠药和酒精时,GABA的活性降低[21,26-27]。故围术期应尽量减少甚至避免镇静催眠药的使用。

3.4 谷氨酸 谷氨酸是GABA的前体物质。在免疫反应中,小胶质细胞激活后会释放出大量谷氨酸,这一过程常见于脓毒症,并在导致细胞凋亡、程序性细胞死亡的兴奋毒性中发挥作用[21,28]。在脓毒症期间,谷氨酸输出和再循环抗坏血酸(一种由星形胶质细胞产生的具有神经保护作用的抗氧化剂)的过程被抑制[28],故严重感染和脓毒症可增加谵妄风险。此外,谷氨酸的改变可导致快动眼睡眠不足。

3.5 糖皮质激素 皮质醇被认为是谵妄的生物标志物,特别是老年病人[29]。大脑海马区与神经递质[Ach、5-HT、去甲肾上腺素(NE)和糖皮质激素受体]有密切的相互作用,是它们正常调控的关键。因此,与皮质醇过量相关的一个关键异常是下丘脑-垂体-肾上腺轴的调控异常[21]。疾病、创伤和激素应用可能与海马功能紊乱有关[21,29],随着皮质醇水平增加,海马体开始出现紊乱,导致记忆功能障碍、信息处理错误和虚构。大量糖皮质激素的持续分泌会进一步导致儿茶酚胺的紊乱。因此,高水平皮质醇与儿茶酚胺紊乱有关,并导致注意力和记忆的混乱与紊乱。动物研究表明,由于能量缺乏,高水平皮质醇会使神经元对毒性损伤(如缺氧、缺血或低血糖)的耐受性下降[29]。

3.6 NE NE是由DA转化生成的一种增强多种不同细胞类型功能并优化大脑功能的神经调节剂[21]。NE的功能是通过簇状放电和紧张性放电两种释放模式完成的。簇状放电导致战斗-逃跑生理反应机制,提供快速准确的危险和机会评估。紧张性放电则对睡眠、保持注意力、抗压力、炎症和很多其他重要生物过程产生有益的影响。过度的簇状放电会导致焦虑、过度警觉、多动和抑郁。相反,过少的紧张性放电则导致冷漠、困惑、少动、疲劳和抑郁。生理应激(即创伤、感染、手术和体外循环)可增加NE水平[28-29],故围术期应减少应激反应,并优化血管活性药物的应用。

3.7 5-HT 5-HT系统参与了抑郁症和焦虑症的发展[1,30]。研究已将5-HT的多种形式与情绪、情感、成瘾、神经可塑性和认知的调节联系起来[30-31]。5-HT活性的增加和减少都与谵妄有关。过量的5-HT可能也影响DA水平,导致精神异常和5-HT综合征,这是谵妄的主要症状[26]。5-HT综合征表现为精神状态和体温的急剧变化、肌张力增加、痉挛、反射亢进和高热[26-27,32]。研究表明，5-HT可能在谵妄发展中起重要作用[21,33]。5-HT升高与抑郁型谵妄有关[21]。大脑皮层5-HT受体的减少是随年龄增长和血清素功能下降而自然发生的[34]。酒精戒断、左旋多巴治疗帕金森病以及手术导致的5-HT减少,会增加谵妄风险。此外,许多精神类药物会改变神经递质水平(包括5-HT)[35-36],意味着此类病人会有更高的风险。

4 相关大脑区域受损

应激反应、炎症与内分泌以及随后产生的复杂生化级联反应可能导致特定脑区若干神经递质系统不同程度的损伤。随着影像技术的发展和图像处理技术的更新,磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)技术已经可以定量分析局部脑萎缩[37]。研究表明,前内侧丘脑和后顶叶皮层的卒中与谵妄有关,梭状回区损害存在于视力丧失和兴奋型谵妄病人中[38]。前额叶皮层和基底神经节的改变也与谵妄有关[39]。这些研究似乎定位了谵妄的病理生理机制在前额叶皮层、梭状回与后顶叶皮层、丘脑和基底神经节[40]。而其他脑区也可能参与其中,如扣带回、蓝斑和海马,它们与维持意识与注意力(抑郁型谵妄)以及记忆功能有关。

在MRI检查中发现的白质病变与POD的发病率和不良结局有关,并且与认知能力下降,特别是大脑运算速度减慢和注意力缺乏方面相关[41]。另外,通过磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)发现术前大脑半球间、额叶-丘脑-小脑、边缘区和记忆网络的破坏构成了POD的神经基础[42]。虽然胼胝体、扣带回和额部白质中的DTI异常可能作为基线认知功能和POD相互联系的病理改变基础,但是在小脑、海马、基底前脑和部分丘脑中观察到的微结构变化所引起的POD倾向性却与基线认知功能无关。通过对比术前与术后1年的DTI发现,POD对大脑微结构的异常发展有影响,这可能反映了认知轨迹下的潜在脑改变[43]。另外,在没有痴呆的老年病人中,AD相关的皮质萎缩不能预测POD的发生,但能预测POD的严重程度[44],提示POD严重程度可能是由临床前AD引起的已有的神经退行性变所致。

5 麻醉相关影响

已经有许多机制解释了麻醉过程与POD发生的可能联系。例如,氯胺酮和GABA激动剂可能通过激活caspase-3和神经细胞凋亡级联反应来改变线粒体膜中的蛋白易位,这些蛋白参与神经细胞凋亡,导致细胞膜通透性增加[45]。吸入麻醉药异氟醚还以剂量依赖的方式诱导caspase-3的激活和凋亡[45]。另外,麻醉药也可能具有保护性,围术期应用右美托咪定可降低成人心脏手术和非心脏手术病人的POD发生率[46]。乌司他丁也可降低POD发生率[47]。对术后老年大鼠研究发现,乌司他丁可以通过抑制大鼠脑微血管中的基质金属蛋白酶和组织纤溶酶原激活物的表达缓解手术相关的中枢神经系统炎症[48]。

6 展望

POD作为一种多因素、可预防、病理生理机制复杂的老年手术病人常见的神经精神并发症,需要多学科医护人员深入研究其病理生理机制,并从中探索POD的客观指标与防治措施。虽然目前POD的发生机制已有多种理论,但仍未确定导致POD的单一原因,并很可能没有单一的理论能解释POD。在未来,POD的管理一定是多学科参与、覆盖整个围术期、个体化的,机制的探索也会围绕与其他围术期神经精神并发症的鉴别、客观的诊断与监测指标、以及优化的防治措施,从而更好地应用于临床,更加有效地防治POD。